Завицефта и Стадол

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов: осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

• умеренные и сильные боли, включая боли послеоперационного периода, при мигрени и при зубной хирургии;
• для премедикации перед хирургической операцией или наркозом в качестве дополнения к сбалансированной анестезии, а также для обезболивания родов.

Содержимое одного флакона препарата (2000 мг цефтазидима+500 мг авибактама) вводят в/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если КК ≥51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции^1,2 - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит² - 5-10 суток³;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ² - 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии^1,2 - продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение⁴.

¹ При подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

² При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов следует применять препарат в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

³ Указанная продолжительность терапии может включать в/в терапию препаратом с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁴ Опыт применения препарата в течение более чем 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Дозу следует корректировать в случае нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК ≥51-<80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В Таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин

¹ КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта.

² Рекомендации по дозированию основываются на моделировании фармакокинетики.

³ Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Недостаточно данных, чтобы дать специфические рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих непрерывную веновенозную гемофильтрацию и у пациентов, получающих перитонеальный диализ.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение для оценки безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить стерильной водой для инъекций. При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные методы асептики.

1. Через иглу шприца, введенную в пробку флакона, ввести во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.

2. Затем вынуть иглу и встряхнуть флакон до получения прозрачного раствора. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

3. Затем вставить иглу шприца (для снижения внутреннего давления) в пробку флакона. Не вставлять иглу для снижения внутреннего давления до растворения порошка для сохранения стерильности препарата.

4. Полученный концентрат должен быть сразу же использован для приготовления раствора для инфузий. Концентрация цефтазидима и авибактама в полученном концентрате составляет 167.3 мг/мл и 41.8 мг/мл соответственно. Следует сразу же перенести полученный концентрат в инфузионный флакон, содержащий одну из совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат.

Для получения дозы цефтазидима-авибактама 2000 мг+500 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (примерно 12 мл). Для получения уменьшенной дозы цефтазидима-авибактама 1000 мг+250 мг следует перенести в инфузионный флакон 6 мл концентрата, а для дозы 750 мг+187.5 мг - 4.5 мл концентрата.

Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью 100 мл, с учетом особенностей и ограничений по введению жидкости у пациентов.

Время от начала растворения порошка до завершения приготовления инфузионного раствора не должно превышать 30 мин.

Каждый флакон предназначен для однократного использования.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Действие препарата Стадол, как и действие других сильнодействующих анальгетиков, наступает быстро, поэтому подбор дозы препарата должен проводиться индивидуально в зависимости от клинического ответа.

При обезболивании

При в/м введении обычная рекомендуемая доза составляет 2 мг однократно в том случае, если при появлении сонливости или головокружения больной имеет возможность находиться в положении лежа. При необходимости такую дозу препарата можно повторять с интервалом 3 или 4 ч. В зависимости от тяжести болей лечение эффективно в интервале доз от 1 до 4 мг каждые 3-4 ч.

При в/в введении обычная рекомендуемая доза составляет 1 мг однократно с интервалом 3 или 4 ч по необходимости. В зависимости от тяжести болевого синдрома лечение эффективно в интервале доз от 0.5 до 2 мг каждые 3-4 ч.

При анестезии

Введение перед операцией/наркозом. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Обычная доза составляет 2 мг в/м за 60-90 мин доначала проведения хирургической операции.

При проведении сбалансированной анестезии обычная доза препарата составляет 2 мг в/в незадолго до начала наркоза и/или по 0.5 мг в/в по ходу операции. При таком дробном введении общая доза может быть увеличена до 0.06 мг/кг (4 мг/70 кг) в зависимости от ранее введенных седативных, анальгетических или снотворных препаратов.

Общая доза препарата Стадол может варьировать, однако больным лишь в редких случаях требуется введение менее 4 мг или более 12.5 мг препарата (обычно от 0.6 до 0.8 мг/кг).

Роды

Беременным женщинам с нормальным сроком вынашивания плода в начале родовой деятельности можно ввести 1-2 мг препарата в/в или в/в и повторно ту же дозу через 4 ч. При родах или если роды ожидаются в пределах 4 ч, следует применять другие средства обезболивания. Препарат следует применять с осторожностью при преждевременных родах.

Больным с нарушенной функцией печени или почек (КК менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Исходная доза препарата престарелым больным составляет половину обычной дозы.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата); повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

С осторожностью: нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

• повышенная чувствительность к буторфанолу или любому другому компоненту препарата.

В шести клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат получали 1588 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших препарат, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз; нечасто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, повышение активности ЛДГ; нечасто - извращение вкуса; неуточненной частоты - желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - макуло-папулузная сыпь, крапивница; нечасто - зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Практически во всех случаях характер и частота побочных эффектов, наблюдавшихся после введения препарата различными способами, соответствуют тем, которые обычно наблюдаются при применении опиоидных аналгетиков. Причем о каких-либо эффектах неожиданной или необычной токсичности не сообщалось.

Во всех клинических исследованиях по изучению применения препарата Стадол раствора для инъекций или Стадол назальный спрей наиболее частыми побочными эффектами были сонливость (40%), тошнота и/или рвота (7.9%), потливость/влажность (6%).

Частые побочные эффекты (у 1-10% больных)

Ниже перечислены симптомы, которые наблюдались у 1-10% больных, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол при в/в или в/м способе введения.

Общее состояние: астения/сонливость, головные боли, ощущение жара.

Желудочно-кишечный тракт: сухость во рту.

Нервная система: спутанность сознания, ощущение легкости/ эйфория, головокружение.

Сердечно-сосудистая система: повышение/понижение АД.

Редкие побочные эффекты (менее 1% больных)

Ниже перечислены симптомы, отмечавшиеся менее чем у 1% больных во время клинических исследований или в результате применения препарата, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, сильное сердцебиение.

Нервная система: сновидения, волнение, депрессия, тревога, ощущение спокойствия, дизартрия, дисфория, галлюцинации, парез, ощущение холода, эйфория, нервозность.

Зрение: диплопия.

Кожа и кожные структуры: сыпь/крапивница.

Костно-мышечная система: миалгия.

Дыхательная система: замедленное дыхание, обструкция дыхательных путей, поверхностное дыхание.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Хотя анальгетики, относящиеся к классу смешанных агонистов/антагонистов опиоидов, обладают гораздо меньшим потенциалом в плане развития привыкания по сравнению с морфином, сообщалось о случаях злоупотребления всеми этими препаратами. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Стадол эмоционально неустойчивыми больными, а также больным, в истории болезни которых отмеченно злоупотребление лекарственными препаратами.

Комбинированный препарат, действующими веществами которого являются авибактам и цефтазидим.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором β-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по Ambler, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию bla_AmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность препарата, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-β-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении препарата с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к препарату для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК комбинации цефтазидим/авибактам

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК комбинации цефтазидим/авибактам в течение периода между введениями (%fТ>МПК комбинации цефтазидим/авибактам). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ>Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность препарата в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим/авибактам:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный);
• анаэробы (Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.).

Буторфанол действует как агонист каппа-опиоидных рецепторов и как смешанный агонист-антагонист мю-опиоидных рецепторов, изменяя на уровне ЦНС восприятия болевых ощущений.

Буторфанола тартрат обладает активностью антагониста опиоидов, которая приблизительно эквивалентна активности налорфина, в 30 раз превышает активность пентазоцина и составляет 1/40 активности налоксона. Клинические исследования продемонстрировали, что по степени подавления дыхания в/в введение 2 мг буторфанола сравнимо с 10 мг морфина; при введении 4 мг буторфанола заметного уровня этого эффекта не отмечается, однако продолжительность эффекта зависит от введенной дозы.

Подавление функции дыхания, вызываемое буторфанолом, снимается налоксоном.

В/в введение буторфанола тартрата и пентазоцина вызывают сходные изменения гемодинамики: повышение давления в легочной артерии, легочного давления заклинивания, конечного диастолического давления в левом желудочке, системного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления. Буторфанол, как и другие смешанные агонисты-антагонисты с высоким сродством к каппа-рецепторам, может вызывать в ряде случаев неприятные психомиметические эффекты.

Время наступления обезболивающего эффекта буторфанола зависит от способа его введения: в пределах нескольких минут после в/в введения и в течение 10-15 мин после в/м инъекции. Максимальное анальгетическое действие наступает в пределах 1-2 ч.

Продолжительность обезболивания зависит от характера боли и от пути введения препарата, однако обычно составляет 3-4 ч при в/м и при в/в способах введения.

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8% соответственно. У здоровых взрослых добровольцев после многократного введения препарата в дозе 2000 мг+500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч V_d цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 22 л и 18 л соответственно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% значения AUC в плазме. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴С авибактама.

Т_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0.25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 ч.

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных в/в инфузий препарата в дозе 2000 мг+500 мг каждые 8 ч в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с КК ≤50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама.

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Т.к. цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение Т_1/2 составило от 3.5 ч до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин Т_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама в зависимости от пола.

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

Буторфанол быстро всасывается после в/м инъекции. После введения 1 мг C_max буторфанола в плазме крови достигаются через 20-40 мин.

Средние фармакокинетические показатели препарата Стадол 2 мг/мл в различных возрастных группах

Связывание буторфанола с белками сыворотки не зависит от его концентрации в дозовом интервале, используемом в клинической практике (до 7 мг/мл) и составляет приблизительно 80%. Препарат проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и обнаруживается в женском молоке.

Буторфанол подвергается глубокому метаболизму в печени и выделяется из организма в форме окисленных и связанных метаболитов. Менее 5% введенного в/в препарата выделяется с мочой в виде неизмененного исходного вещества.

Буторфанол выделяется из организма с мочой и калом. Основным метаболитом буторфанола, присутствующим в моче, является гидроксибуторфанол (49% введенной дозы). С мочой также выделяются небольшие количества нор-буторфанола (менее 5%).

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было.

Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии препаратом с учетом возможной пользы терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние препарата на фертильность у человека не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

Хорошо контролированных исследований препарата у женщин со сроком беременности до 37 недель не проводилось.

После в/в или в/в введения препарат в малых концентрациях обнаруживается в женском молоке. Однако клиническое значение этого факта не было всесторонне проанализировано.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследовании

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ. Применение препарата основывается на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи фармакокинетических/фармакодинамических параметров цефтазидима-авибактама.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Применять препарат для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Применение препарата при таких инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. цефтазидима-авибактама, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии препаратом или после ее окончания. Следует отменить терапию препаратом и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. Лекарственные препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробных микроорганизмов. Следует применять дополнительные антибактериальные препараты в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. β-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат, часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии препаратом или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится 6.44 ммоль натрия (что примерно составляет 148 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с ограничением потребления натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Зависимость от наркотических препаратов

Стадол не рекомендуется применять у больных с зависимостью от наркотиков. Являясь антагонистом опиоидов препарат может вызывать синдром отмены опиоидов. Перед началом применения препарата Стадол такие больные должны пройти специальный курс лечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Стадол у больных, которые в недавнем прошлом неоднократно принимали наркотические анальгетики, поскольку оценить устойчивость больных к действию опиоидов достаточно трудно.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Известны отдельные случаи злоупотребления и привыкания к буторфанола тартрату и относится к лечению хронических болезненных состояний у амбулаторных больных. Большинство случаев возникновения зависимости связано с применением препарата в виде назального спрея, а не инъекционного раствора. В целом, больные, находящиеся на лечении опиоидами в течение длительного срока, подвергаются большому риску попасть в зависимость от препарата Стадол.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Стадол употреблять алкоголь не следует. Одновременное применение препарата Стадол с алкоголем и препаратами, обладающими подавляющим действием на ЦНС (в т.ч., барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты) может усиливать этот эффект.

Черепно-мозговые травмы и внутричерепное давление

Как и другие опиоиды, Стадол у больных с черепно-мозговой травмой может повышать уровень двуокиси углерода в организме, повышать давление спинномозговой жидкости, сужать зрачок и вызывать психические нарушения и таким образом маскировать динамику клинической картины черепно-мозговой травмы.

Подавление функции дыхания

Препараты класса смешанных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов могут подавлять функцию дыхания особенно у больных, которые применяют препараты, влияющие на ЦНС, или страдают заболеваниями ЦНС, или нарушениями функции дыхания.

Заболевания печени и почек

Стадол следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями печени, хотя лабораторные исследования не выявили каких-либо отклонений в анализах при применении препарата. При нарушениях функции почек и печени необходимо внести изменения в схему приема препарата.

Полупериод выведения препарата из организма увеличен у больных со значениями КК менее 30 мл/мин (10.5 ч по сравнению с 5.8 ч у здоровых людей). Тяжелые нарушения функции печени могут способствовать развитию более серьезных побочных эффектов и повышению клинической активности препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Стадол повышает уровень сердечной деятельности, особенно в легочном круге кровообращения, поэтому при остром инфаркте миокарда, при нарушенной функции желудочка или при коронарной недостаточности препарат следует назначать больным только в случаях, когда ожидаемые положительные результаты значительно преобладают над возможным риском.

После введения препарата тяжелая гипертония отмечалась лишь в редких случаях. При развитии гипертензии применение препарата следует прекратить и провести лечение антигипертензивными препаратами. Сообщалось также об эффективности применения налоксона у больных при отсутствии у них зависимости от опиоидов.

Роды и родоразрешение

Сообщалось о случаях развития дистресс-респираторного синдрома/асфиксии у новорожденных, связанных с введением препарата менее чем за 2 ч до родов, а также с многократным введением в сочетании с другими анальгетиками или седативными препаратами или при преждевременных родах.

Гериатрические больные

Помимо несколько сниженного выведения препарата из организма, пожилые больные могут быть более чувствительными к его побочным эффектам, в частности к появлению головокружения.

Применение у детей/подростков

Стадол не рекомендуется применять у больных в возрасте до 18 лет.

Способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами

Сонливость и головокружение, связанные с применением препарата Стадол, могут нарушать способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима-авибактама и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Одновременное применение препарата Стадол и препаратов, обладающих подавляющим действием на ЦНС (в т.ч. барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты), а также алкоголя, может приводить к усилению этого эффекта.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата и ингибиторов МАО.

Применение при сбалансированной анестезии

Совокупное действие в подавлении функции дыхания всех препаратов, применяемых при общей анестезии и вводимых в/в, может приводить к снижению вентиляции легких или одышке. Поэтому при сбалансированной анестезии Стадол должен применяться только в особых случаях и в качестве дополнительного препарата, а также при поддержке функции дыхания больного.

Введение перед операцией или перед наркозом

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Стадол у больных гипертензией.

Клинические проявления при передозировках препарата такие же, как и при передозировках опиоидных препаратов. Наиболее серьезными из них являются гиповентиляция легких, а также сердечно-сосудистая недостаточность и/или кома.

При передозировке препаратом наблюдаются симптомы угнетения дыхания, сердечно-сосудистой недостаточности (особенно у предрасположенных больных), подавления ЦНС.

Случаи фатальной передозировки, связанные с применением препарата, отмечались крайне редко. Причем влияния буторфанола тартрата на исход передозировки, применявшегося обычно в сочетании с другими лекарственными средствами, установлено не было.

Специфическими мерами лечения при подозрении на передозировку препарата Стадол являются немедленное создание достаточной вентиляции дыхательных путей, после чего (при необходимости) назначается антагонист опиоидов, например налоксон (внутривенно).