Заласта КУ-Таб и Кселода

• препарат показан для лечения шизофрении.

Заласта Ку-таб эффективно поддерживает улучшение клинической симптоматики при длительном лечении у пациентов с исходной положительной реакцией на препарат.

• препарат Заласта Ку-таб показан для лечения умеренных или тяжелых эпизодов мании.

У пациентов с маниакальными эпизодами при хорошем эффекте терапии оланзапином препарат показан для профилактики рецидивов мании при биполярном расстройстве.

Рак молочной железы

• комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
• монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
• терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• терапия первой линии распространенного рака желудка.

Таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб быстро растворяются в ротовой полости под действием слюны, после чего легко проглатываются. Поскольку таблетки хрупкие, после извлечения из блистера их следует принять незамедлительно. В качестве альтернативы, непосредственно перед приемом таблетку можно растворить в полном стакане воды. Таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб биоэквивалентны простым таблеткам Заласта , скорость и степень всасывания, дозы и режим дозирования так же эквивалентны. Заласта Ку-таб могут применяться в качестве альтернативы таблеткам Заласта .

Т.к. пища не влияет на всасывание препарата, таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб можно принимать независимо от приема пищи. В случае отмены препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза препарата - 10 мг в сутки.

Эпизод мании: начальная доза составляет 15 мг в один прием при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов при биполярном расстройстве: рекомендуемая начальная доза препарата в состоянии ремиссии - 10 мг в сутки. Для пациентов, уже получающих препарат Заласта Ку-таб для лечения эпизода мании, поддерживающая терапия проводится в тех же дозах. На фоне терапии препаратом Заласта Ку-таб в случае развития нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода при необходимости следует увеличить дозу препарата с дополнительным лечением нарушений настроения, в соответствии с клиническими показаниями.

Суточная доза препарата при терапии шизофрении, маниакального эпизода или профилактики рецидивов биполярного расстройства может составлять 5-20 мг/сутки, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше рекомендуемой начальной возможно только после адекватной повторной клинической оценки состояния пациента и обычно проводится с интервалом не менее 24 часов.

Особые группы пациентов:

У пожилых пациентов снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки) обычно не рекомендуется, но возможно у пациентов старше 65 лет при наличии факторов риска (см. раздел «Особые указания»).

Пациентам с заболеваниями печени и/или почек рекомендовано уменьшение начальной дозы до 5 мг/сут. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по классификации Чайлд-Пью печеночно-клеточной недостаточности у больных циррозом печени) начальная доза составляет 5 мг/сут, возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Женщинам не требуется изменения в дозировании по сравнению с мужчинами.

У некурящих пациентов коррекции дозы по сравнению с курящими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») не требуется.

При наличии у пациента более одного фактора, способного влиять на всасывание препарата (женский пол, пожилой возраст, некурящий), возможно потребуется снижение начальной дозы. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м² 2 раза/сут, утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Препарат Кселода назначают по 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Кселода должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода .

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода .

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

Назначают по 625 мг/м² 2 раза/сут в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом

Назначают по 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом (250 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия назначается в первый день цикла).

В комбинации с иринотеканом и бевацизумабом

Назначают по 800 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кселода можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени терапию препаратом Кселода следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 степени, проведение терапии препаратом Кселода может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода , то эти дозы не восполняют.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Кселода следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3 или 4 степени.

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода .

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).

Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода , указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода , то терапию препаратом Кселода следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода .

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени не требуется изменение начальной дозы. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Кокрофта).

У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Безопасность и эффективность препарата Кселода у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (≥65 лет) нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода до 75% (950 мг/м² 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 1.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода до 800 мг/м² 2 раза/сут.

• повышенная чувствительность к оланзапину или другим компонентам препарата;
• закрытоугольная глаукома;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперплазия предстательной железы, паралитическая кишечная непроходимость, эпилепсия, судорожный синдром в анамнезе, лейкопения и/или нейтропения различного генеза, миелосупрессия различного генеза, в т.ч. миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии, врожденное увеличение интервала QT на ЭКГ (увеличение корригированного интервала QT (QTc) на ЭКГ) или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, гипомагниемия), пожилой возраст, а также одновременный прием других лекарственных средств центрального действия; фенилкетонурия, иммобилизация, беременность.

• установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
• одновременный прием соривудина и его структурных аналогов типа бривудина;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);
• исходное содержание нейтрофилов <1.5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 × 10⁹/л;
• при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии не следует назначать препарат Кселода ;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести, печеночной недостаточности, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пациентам в возрасте старше 60 лет.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто >1/10

часто от > 1/100 до < 1/10

нечасто от > 1/1000 до < 1/100

редко от >1/10000 до < 1/1000

очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной (ЦНС) и периферической нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия; редко - судорожный синдром (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе); очень редко - злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Особые указания»), дистония (включая окулогирный криз) и позднюю дискинезию. При резкой отмене оланзапина очень редко отмечены такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая); нечасто - брадикардия с коллапсом или без; очень редко - увеличение интервала QTc на ЭКГ (см. раздел «Особые указания»), желудочковая тахикардия/фибрилляция и внезапная смерть (см. раздел «Особые указания»), тромбоэмболии (включая эмболию легочных артерий и тромбоз глубоких вен).

Со стороны ЖКТ: часто - транзиторные антихолинергические эффекты, в т.ч. запоры и сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - прибавка веса; часто - повышение аппетита; очень редко - гипергликемия и/или декомпенсация сахарного диабета, иногда проявляющаяся кетоацидозом или комой, включая фатальный исход; гипертритлицеридемия, гиперхолестеринемия, гипотермия.

Гепато-билиарные нарушения: часто - транзиторное, бессимптомное повышение уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ (ART), АСТ (ACT)), особенно в начале лечения (см. «Особые указания»); редко - гепатит (в т.ч. гепатоклеточное, холестатическое или смешанное поражение печени).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: часто - зозинофилия; редко - лейкопения; очень редко - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны органов опорно-двигательного аппарата: очень редко - рабдомиолиз.

Со стороны органов мочеполовой системы: очень редко - задержка мочи, приапизм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - реакции фотосенсибилизации.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, кожный зуд или крапивница.

Прочие: часто - астения, периферические отеки; очень редко - алопеция.

Лабораторные параметры: очень часто - гиперпролактинемия, но клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовывался без отмены терапии. Нечасто - повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК); очень редко - повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина.

У пожилых пациентов с деменцией зарегистрирована в исследованиях большая частота смертей и цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Очень частыми у этой категории пациентов были нарушения походки и падения. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

Среди пациентов с лекарственными (на фоне приема агонистов дофамина) психозами на фоне болезни Паркинсона часто регистрировались ухудшение паркинсонической симптоматики и развитие галлюцинаций.

Есть данные о развитии нейтропении (4,1%) на фоне комбинированной терапии с вальпроевой кислотой у пациентов с биполярной манией. Одновременная терапия с вальпроевой кислотой или литием способствует увеличению частоты (> 10%) тремора, сухости во рту, повышения аппетита и прибавки веса. Также часто регистрировались нарушения речи (от 1 до 10%). В первые 6 недель комбинированной терапии с литием увеличивается частота развития прибавки веса. Длительная терапия оланзапином (до 12 месяцев) с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством сопровождалась увеличением массы тела.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Монотерапия препаратом Кселода

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. Менее чем у 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода .

Лабораторные показатели: часто - гипербилирубинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода менее чем у 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны психики: депрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия, панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Применение препарата Кселода в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода в комбинированной терапии.

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при терапии доцетакселом или оксалиплатином, повышение АД при терапии бевацизумабом), однако при терапии препаратом Кселода нельзя исключить их ухудшения.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в челюсти.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - температурная непереносимость; часто - лихорадка, боль.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода не установлена.

При терапии препаратом Кселода в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Ниже представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у 995 пациентов при адъювантной терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, вне зависимости от их причинно-следственной связи с приемом капецитабина: снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода обнаружены следующие нежелательные реакции: очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Оланзапин - антипсихотическое средство (нейролептик) с широким фармакологическим спектром действия. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; седативное действие - блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Кроме того, оказывает влияние на мускариновые, адренергические, H1-гистаминовые и некоторые субклассы серотониновых рецепторов.

Оланзапин достоверно снижает продуктивную (бред, галлюцинации) и негативную симптоматику (враждебность, подозрительность, эмоциональный и социальный аутизм) психозов. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (n=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Абсорбция оланзапина высокая, не зависит от приема пищи; время, необходимое для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (TC_max) после перорального приема - 5-8 ч. Проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Метаболизируется в печени, активных метаболитов не образуется, основной циркулирующий метаболит - глюкуронид, не проникает через ГЭБ. Курение, пол и возраст влияют на T_1/2 и плазменный клиренс. У лиц старше 65 лет T_1/2 составляет 51,8 ч и плазменный клиренс - 17,5 л/час; у лиц моложе 65 лет - 33,8 ч и плазменный клиренс - 18,2 л/час. Плазменный клиренс ниже у больных с печеночной недостаточностью, женщин и некурящих в сравнении с соответствующими группами лиц. Выводится преимущественно почками (60%) в виде метаболитов.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако влияет незначительно на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день C_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Т_max равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC_0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы).

AUC 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч, соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия препарата Кселода на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика препарата Кселода у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

В связи с ограниченным опытом применения препарата у беременных, оланзапин следует применять при беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины должны быть проинформированы о необходимости сообщить врачу о наступившей или планируемой беременности на фоне терапии оланзапином. Имеются единичные сообщения о треморе, артериальной гипертонии, летаргии и сонливости у детей, рожденных от матерей, принимавших оланзапин в третьем триместре беременности. В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется в грудное молоко. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребенком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью на фоне терапии оланзапином.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Кселода и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Имеются очень редкие сообщения о развитии гипергликемии и/или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшиеся развитием кетоацидоза или кетоацидотической комы, в том числе есть сообщения о нескольких фатальных случаях. В некоторых случаях отмечалось предшествующее декомпенсации увеличение массы тела, которое могло стать предрасполагающим фактором. Пациентам, страдающим сахарным диабетом, или с факторами риска развития этого заболевания рекомендован регулярный клинический контроль и контроль уровня глюкозы крови. При изменении уровня липидов требуется коррекция терапии.

При резком прекращении приема оланзапина очень редко (менее 0,01%) возможно развитие следующих симптомов: потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Антихолинергическая активность. Поскольку клинический опыт применения оланзапина у людей с сопутствующими заболеваниями ограничен, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью.

Опыт применения оланзапина у больных с психозами при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Оланзапин не рекомендован для лечения психозов при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Усиливаются симптомы паркинсонизма и галлюцинации. При этом оланзапин по эффективности лечения психозов не превосходил плацебо.

Оланзапин не показан для лечения психозов и/или поведенческих расстройств при деменции, в связи с повышенной смертностью и увеличением риска цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Увеличение смертности не зависит от дозы оланзапина или длительности терапии. К факторам риска, предрасполагающим к увеличению смертности, относятся: возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недостаточное питание и обезвоживание, заболевания легких (например, пневмония, в т.ч. аспирационная), одновременный прием бензодиазепинов. Тем не менее, повышенная частота смерти в группах оланзапина по сравнению с плацебо не зависела от этих факторов риска.

При терапии антипсихотиками улучшение клинического состояния пациента наступает в период от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода пациент нуждается в тщательном наблюдении.

Нарушения функции печени. В начале терапии возможно бессимптомное повышение трансаминаз печени (АЛТ и ACT). У пациентов с изначально повышенными уровнями ACT и/или АЛТ, с печеночной недостаточностью и состояниями, потенциально ограничивающими функциональные возможности печени, а также принимающих гепатотоксические лекарственные препараты, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина. При повышении АЛТ и/или ACT на фоне терапии препаратом рекомендуется медицинское наблюдение за пациентом и, возможно, уменьшение дозы препарата. При диагностировании гепатита (в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного) оланзапин необходимо отменить.

Гематологические изменения. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с лейкопенией и/или нейтропенией любого генеза, миелосупрессией лекарственного генеза, а также на фоне радиационной или химиотерапии, вследствие сопутствующих заболеваний, у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения часто отмечалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты (см. раздел «Побочное действие»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - потенциально угрожающее жизни состояние, связанное с терапией антипсихотическими средствами (нейролептиками), в т.ч. оланзапином. Клинические проявления ЗНС: лихорадка, ригидность мышц, нарушение сознания, вегетативные нарушения (нестабильный пульс или лабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение, аритмии). Дополнительные симптомы ЗНС: повышение КФК, миоглобинурия (на фоне рабдомиолиза) и острая почечная недостаточность. При развитии симптомов ЗНС, а также повышении температуры тела без видимых причин, необходимо отменить все нейролептики, в т.ч. оланзапин.

Судорожный синдром. Оланзапин следует осторожно назначать пациентам с судорогами в анамнезе или наличием факторов, снижающих порог судорожной готовности. На фоне приема оланзапина судороги регистрировались редко.

Поздняя дискинезия. Терапия оланзапином сопровождалась значительно меньшей частотой развития поздней дискинезии, в сравнении с галоперидолом. Риск развития поздней дискинезии повышается при увеличении продолжительности лечения. При появлении признаков этого состояния у пациента, принимающего оланзапин, следует отменить препарат или уменьшить его дозу. Симптомы дискинезии могут временно нарастать после отмены препарата.

Общая активность в отношении ЦНС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия и алкоголя.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт у пожилых пациентов с деменцией. У пожилых людей нечасто наблюдается постуральная артериальная гипотензия. У пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать АД. Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с установленным увеличением интервала QTc, особенно пожилым, с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

При приеме оланзапина очень редко (менее 0,01%) зарегистрированы случаи развития тромбоэмболии вен. Причинно-следственная связь между терапией оланзапином и тромбозом вен не установлена. Поскольку у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозных тромбозов, следует выявлять все возможные другие факторы (например, иммобилизацию) и принимать профилактические меры.

Таблетки Заласта Ку-таб содержат аспартам - источник фенилаланина. Препарат может быть небезопасен для людей, страдающих фенилкетонурией.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами:

Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентам следует проявлять осторожность при работе с техническими устройствами, в т.ч. при управлении автомобилем.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода .

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея

Лечение препаратом Кселода может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Кселода .

Дегидратация

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Токсичность

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода , составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кселода следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Гипербилирубинемия

Препарат Кселода может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия > 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Одновременный прием с кумариновыми антикоагулянтами

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода , не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода неизвестно.

Дополнительная информация

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Кселода обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Потенциальные лекарственные взаимодействия, влияющие на метаболизм оланзапина: оланзапин метаболизируется ферментом CYP1A2, поэтому ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1А2, могут влиять на фармакокинетические параметры оланзапина.

Индукторы CYP1A2: клиренс оланзапина может быть повышен у курящих пациентов или при одновременном приеме карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина в плазме крови. Рекомендуется клиническое наблюдение, т.к. некоторые случаи требуют повышения дозы препарата.

Ингибиторы CYP1A2: флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2 - значительно снижает клиренс оланзапина. Среднее повышение С_max оланзапина после приема флувоксамина у некурящих женщин составило 54%, а у курящих мужчин - 77%. Среднее увеличение площади под кривой AUC оланзапина в этих категориях пациентов составило соответственно 52% и 108%. У пациентов, принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), терапию оланзапином рекомендуется начинать с меньших доз. Уменьшение дозы оланзапина также может потребоваться в случае присоединения к терапии ингибиторов CYP1A2.

Лекарственные взаимодействия, влияющие/не влияющие на биодоступность оланзапина: активированный уголь снижает абсорбцию оланзапина при пероральном приеме на 50-60%, поэтому его следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP450), однократная доза магний или алюминийсодержащих антацидов или циметидин не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства

Оланзапин может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофамина. В условиях in vitro оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 (например, 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). In vivo не было обнаружено угнетения метаболизма следующих активных веществ: трициклические антидепрессанты (CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) и диазепам (CYP3A4 и 2С19).

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг за содержанием вальпроевой кислоты в плазме показал, что при одновременном назначении с оланзапином изменений доз вальпроевой кислоты не требуется (см. раздел «Побочное действие»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия. Несмотря на то, что однократная доза алкоголя (45 мг/70 кг) не оказывает фармакокинетического эффекта, прием алкоголя вместе с оланзапином может сопровождаться усилением депрессивного действия на ЦНС.

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших препарат Кселода одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг препарат Кселода увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (MHO) - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих препарат Кселода и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р450

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме препарата Кселода и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия препарата Кселода и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Кселода , необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров препарата Кселода при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетическис свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата Кселода .

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Кселода одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Кселода .

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Симптомы: очень частыми (> 10%) при передозировке оланзапином являются: тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы, снижение уровня сознания от заторможенности до комы; менее чем в 2% случаев возникают: делирий, конвульсии, кома, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечные аритмии; в очень редких случаях - сердечно-легочная недостаточность. Минимальная доза оланзапина при острой передозировке с летальным исходом - 450 мг, зарегистрирована максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.

Лечение: специфического антидота не существует. Не рекомендуется провоцировать рвоту. Необходимо провести: промывание желудка, прием активированного угля (снижает биодоступность оланзапина на 60%), симптоматическое лечение под контролем жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса, поддержание функции дыхания. Не рекомендуется применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметиков с бета-адреномиметической активностью, т.к. последние могут усугубить артериальную гипотензию. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.