Залдиар и Кардосал

• болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии (в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических процедур.

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома и чувствительности больного. Не следует назначать препарат свыше оправданного с терапевтической точки зрения срока.

Для взрослых и детей старше 14 лет начальная разовая доза составляет 1-2 таб., интервал между приемами разовых доз - не менее 6 ч. Максимальная суточная доза - 8 таб. (300 мг трамадола и 2.6 г парацетамола).

Таблетки следует принимать вне зависимости от приема пищи, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая жидкостью. Если пациент забыл принять очередную таблетку, то в следующий прием дозу удваивать не следует.

У пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) нет необходимости в коррекции разовой дозы. Однако в связи с возможностью замедленного выведения интервал между приемами разовых доз может быть увеличен.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК 30-10 мл/мин) интервал между приемами разовых доз должен составлять не менее 12 ч. Так как трамадол очень медленно выводится при проведении гемодиализа или гемофильтрации, постдиализное применение для поддержания анальгезирующего действия обычно не требуется.

При умеренном нарушении функции печени интервал между приемами препарата следует увеличивать. При выраженных нарушениях функции печени препарат применять не следует.

Рекомендуется принимать препарат Кардосал внутрь каждый день в одно и то же время, независимо от приема пищи 1 раз/сут.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 10 мг (1 таб. препарата Кардосал 10) 1 раз/сут. В случае недостаточного снижения АД при приеме препарата в дозе 10 мг/сут, доза препарата может быть увеличена до 20 мг/сут (возможно применение препарата Кардосал 20). При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной - 40 мг/сут (возможно применение препарата Кардосал 40) или дополнительно может быть назначен диуретик (гидрохлоротиазид). Максимальная суточная доза - 40 мг.

• острая интоксикация алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС (снотворными средствами, опиоидными анальгетиками и психотропными препаратами);
• одновременное применение ингибиторов МАО и период в течение 2 недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая терапией;
• синдром отмены наркотиков;
• детский возраст до 14 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов в состоянии шока, при черепно-мозговой травме, внутричерепной гипертензии, склонности к судорожному синдрому (при эпилепсии, контролируемой терапевтически, Залдиар назначают только по жизненным показаниям), спутанности сознания неизвестной этиологии, нарушении дыхательной функции, одновременном применении психотропных препаратов, других анальгетиков центрального действия и местных анестетиков, заболеваниях желчевыводящих путей, доброкачественных гипербилирубинемиях, вирусном гепатите, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, алкогольном поражении печени, алкоголизме, наркомании, при симптомокомплексе "острый" живот неясного генеза, у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет).

• обструкция желчевыводящих путей;
• почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), состояние после трансплантации почки (нет опыта клинического применения);
• дефицит лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат при следующих состояниях или заболеваниях:

• стеноз аортального или митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный альдостеронизм;
• гиперкалиемия, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности);
• почечная недостаточность (КК более 20 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• ИБС;
• цереброваскулярные заболевания;
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• нарушение функции печени;
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), а также при соблюдении диеты с ограничением натрия;
• одновременное применение с диуретиками.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек Квинке.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, повышенная утомляемость, заторможенность, парадоксальная стимуляция ЦНС (нервозность, ажитация, тревожность, тремор, спазмы мышц, эйфория, эмоциональная лабильность, галлюцинации), сонливость, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение координации движения, судороги центрального генеза (при одновременном назначении антипсихотических средств), депрессия, амнезия, нарушение когнитивной функции, парестезии, неустойчивость походки, нарушение зрения, вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, запор, диарея, затруднение при глотании, повышение активности печеночных ферментов (как правило, без развития желтухи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ортостатическая гипотензия, обмороки, коллапс.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, дизурия, задержка мочи. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные, - нефротоксичность (интерстициальный нефрит, папиллярный некроз).

Со стороны дыхательной системы: диспноэ.

Дерматологические реакции: экзантема, буллезная сыпь, многоформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны органов кроветворения: сульфгемоглобинемия. При длительном приеме в дозах, значительно превышающих рекомендованные, - апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз.

Прочие: повышение потоотделения, нарушение менструального цикла.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 < 1/10); иногда (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: иногда - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит; очень редко - кашель, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, гастроэнтерит; очень редко - боль в животе, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: очень редко - кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в спине, боль в костях, артралгия, артрит; очень редко - судороги мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, инфекция мочевых путей; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, повышение активности ферментов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - стенокардия, тахикардия; редко - выраженное снижение АД.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня КФК, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; редко - гиперкалиемия.

Со стороны организма в целом: часто - боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, периферические отеки; очень редко - астения, утомляемость, недомогание, сонливость.

Комбинированный препарат с анальгезирующим действием.

Трамадол - синтетический опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов. Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Обладает действием на головной и спинной мозг: способствует открытию К⁺- и Са²⁺-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов. Усиливает действие седативных средств.

Парацетамол - анальгетик-антипиретик. Блокирует циклооксигеназу в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой оболочки желудка и кишечника, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях.

Парацетамол обеспечивает быстрое наступление анальгезирующего эффекта, в то время как трамадол - пролонгирование анальгезии. Синергизм анальгезирующего действия двух компонентов снижает риск возникновения побочных эффектов.

Антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁₎. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии посредством AT₁-рецепторов. Предполагается, что олмесартан блокирует все эффекты ангиотензина II, опосредованные AT₁-рецепторами независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II.

При артериальной гипертензии олмесартан вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Нет доказательных данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, о тахикардии во время длительного лечения (для препаратов Кардосал 20 и Кардосал 40) и о развитии синдрома отмены (резкое повышение АД после отмены препарата).

Прием олмесартана медоксомила 1 раз/сут обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч, причем эффект после однократного приема аналогичен эффекту от приема препарата 2 раза/сут в той же самой суточной дозе.

Гипотензивное действие олмесартана развивается, как правило, уже через 2 недели, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 недель после начала терапии.

Всасывание

После приема внутрь активные компоненты быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола.

C_max парацетамола в плазме крови достигается в течение 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом. Биодоступность трамадола составляет примерно 75%, при повторном применении увеличивается до 90%.

Распределение

Связывание с белками плазмы трамадола - около 20%, V_d - около 0.9 л/кг. Относительно небольшая часть (до 20%) парацетамола связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-O-десметилтрамадол (М₁) обладает фармакологической активностью.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

Выведение

Средний T_1/2 метаболита трамадола составляет 4.7-5.1 ч, T_1/2 парацетамола - 2-3 ч.

Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно с мочой. Парацетамол и его конъюгаты выводятся также с мочой.

Всасывание и распределение

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде в плазме крови не обнаруживался. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25.6%. C_max олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Олмесартан связывается с белками плазмы крови (99.7%), но потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми лекарственными средствами является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна.

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1.3 л/ч (коэффициент вариации - 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч). Почечное выведение составляет приблизительно 40%, с желчью - около 60%. Внутрипеченочная циркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится через печень, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

T_1/2 олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Значимый эффект от терапии достигается после приема первых нескольких доз препарата, и после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0.5-0.7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек AUC при установившемся (устойчивом) состоянии была увеличена приблизительно на 62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения функции почек, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

После однократного приема внутрь значения AUC для олмесартана были на 6% и 65% выше у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема дозы препарата у здоровых добровольцев, у пациентов с легкой и умеренной степенями нарушения функции печени составляла 0.26%, 0.34% и 0.41% соответственно.

Опыт применения олмесартана медоксомила у беременных отсутствует. Однако ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии лекарственных средств, действующих непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, как и любой лекарственный препарат этого класса, олмесартан противопоказан во время беременности. В случае наступления беременности во время терапии препаратом Кардосал препарат необходимо отменить.

Нет данных выделяется ли олмесартан с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Кардосал в период лактации грудное вскармливание на период приема препарата следует прекратить.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости строгого соблюдения режима дозирования. В период приема Залдиара не следует применять другие препараты, содержащие трамадол или парацетамол, без назначения врача.

При длительном неконтролируемом применении Залдиара могут появиться симптомы лекарственной зависимости (раздражительность, фобии, нервозность, нарушения сна, психомоторная активность, тремор, дискомфорт со стороны ЖКТ). При резкой отмене препарата возможно появление признаков синдрома отмены.

У пациентов, имеющих склонность к злоупотреблению или возникновению зависимости, лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением в течение короткого периода времени.

В период лечения Залдиаром запрещается прием алкоголя. Риск развития нарушений функции печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом.

Во время длительного приема препарата Залдиар необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Залдиар следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата, может встречаться у пациентов со сниженным ОЦК и/или сниженным уровнем натрия вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей при диетическом питании, а также вследствие диареи или рвоты. Соответствующие факторы следует устранить до начала применения препарата Кардосал .

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечных артерий), лечение другими лекарственными средствами, действующими на эту систему, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность сходного действия не может быть исключена при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Имеется повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности в том случае, если пациент с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получает терапию лекарственными средствами, влияющими на РААС.

При применении препарата Кардосал у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт применения препарата Кардосал у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки или у пациентов с последней стадией нарушения функции почек (например, КК менее 12 мл/мин) отсутствует.

Как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении препаратом Кардосал может развиваться гиперкалиемия, если пациент страдает нарушением функции почек и/или хронической сердечной недостаточностью. У пациентов этой группы риска рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.

Как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II, не рекомендуется комбинация препаратов лития и препарата Кардосал .

Как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II, у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией, эффективность терапии препаратом Кардосал несколько ниже, чем у пациентов других рас.

Как в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или с цереброваскулярной недостаточностью может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Кардосал на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось, поэтому в период лечения препаратом Кардосал следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможны головокружение и слабость).

При совместном применении Залдиара с опиоидными агонистами-антагонистами (бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) анальгезирующий эффект снижается в результате конкурирующего действия на рецепторы и возникает риск синдрома отмены, поэтому использование данной комбинации не рекомендуется.

При терапии Залдиаром совместно с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (например, снотворные средства или транквилизаторы), а также при одновременном приеме этанола побочные эффекты, характерные для трамадола, могут быть более выражены.

Налоксон, являясь антагонистом опиоидных рецепторов, активирует дыхание, устраняя вызываемую Залдиаром анальгезию.

Индукторы микросомального окисления (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) уменьшают анальгезирующий эффект Залдиара и его длительность.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) при одновременном применении снижают риск гепатотоксического действия Залдиара.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Длительное совместное использование парацетамола и НПВС повышает риск развития нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Сопутствующее применение Залдиара с препаратами, понижающими порог судорожной готовности (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками), может увеличить опасность возникновения судорог.

Залдиар при одновременном применении в течение длительного времени усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и другие кумарины), что увеличивает риск кровотечений.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного метаболита.

Дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50%, при этом усиливается риск развития гепатоксичности.

Хинидин повышает концентрацию в плазме крови трамадола и снижает концентрацию M₁ метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента CYP2D6.

Скорость всасывания парацетамола может быть увеличена при одновременном приеме метоклопрамида или домперидона и снижена при одновременном приеме колестирамина.

Не рекомендуется совместное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями солей, содержащих калий, или другими лекарственными средствами, способными повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин), это может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивный эффект от терапии олмесартаном может быть усилен при комбинированном применении с другими гипотензивными средствами.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах более 3 г/сут, а также ингибиторы ЦОГ-2, и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут действовать синергично, уменьшая гломерулярную фильтрацию. При одновременном применении НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может возникнуть риск развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также регулярный прием достаточного количества жидкости. Вместе с тем, одновременное лечение может уменьшить антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II, приводя к частичной потере их терапевтической эффективности.

При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксид) возможно умеренное снижение биодоступности олмесартана.

Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлении токсичности во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами АПФ и с антагонистами рецепторов ангиотензина II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови.

В случае острой передозировки препарата Залдиар, симптомы могут включать признаки и симптомы передозировки трамадола и/или парацетамола.

Симптомы передозировки трамадола: миоз, рвота, коллапс, кома, судороги, депрессия дыхательного центра, апноэ.

Симптомы передозировки парацетамола: острой - диарея, снижение аппетита; хронической - отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, гипогликемия, метаболический ацидоз, аритмия, коллапс (острая передозировка развивается через 6-14 ч после приема парацетамола, хроническая - через 2-4 сут в случае превышения дозы). Редко молниеносно развивается нарушение функции печени, которое может осложняться почечной недостаточностью (почечный тубулярный некроз).

Лечение: промывание желудка, прием энтеросорбентов (активированный уголь, полифепан), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, обеспечение проходимости дыхательных путей.

При возникновении угнетения дыхания (как синдрома передозировки трамадола) показано введение налоксона; судороги могут быть устранены применением диазепама. Трамадол минимально выводится из сыворотки крови путем гемодиализа или гемофильтрации, поэтому проведение только данных мероприятий для терапии передозировки является неэффективным.

При появлении симптомов передозировки парацетамола показано введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона (метионина - через 8-9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина - через 12 ч). Необходимость в проведении дополнительных мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: при выраженном снижении АД рекомендуется уложить пациента на спину, приподняв ноги. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, терапия, направленная на коррекцию дегидратации и нарушений водно-солевого обмена, восполнение ОЦК.