Залтрап и Норколут

• метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).

• предменструальный синдром;
• мастодиния;
• нарушения менструального цикла (включая нарушения с укорочением секреторной фазы);
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• железисто-кистозная гиперплазия эндометрия;
• эндометриоз;
• аденомиоз.

Залтрап вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч с последующим применением химиотерапевтического режима FOLFIRI.

Рекомендованная доза препарата Залтрап в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг массы тела.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла - одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м² в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяют каждые 2 недели.

Лечение препаратом Залтрап следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап следует прекратить:

• при развитии тяжелых кровотечений;
• при развитии перфорации стенок ЖКТ;
• при образовании свища;
• при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
• при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;
• при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
• при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);
• при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;
• при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап .

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в соответствующих инструкциях по применению.

Применение препарата у особых групп пациентов

Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12.9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2.5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап не требуется.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Правила приготовления растворов и проведения инфузии

Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Залтрап не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из следующих материалов:

• поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);
• поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);
• полипропилен;
• полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;
• полиуретан.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Приготовление раствора для инфузий

• Не использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
• Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
• Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап .
• Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
• Концентрат препарата Залтрап необходимо развести. Следует извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап и развести его до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап должна находиться в диапазоне 0.6-8 мг/мл.
• С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и до 8 ч при температуре 25°С.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды.

Предменструальный синдром, мастодиния, нарушения менструального цикла: 5-10 мг/сут (1-2 таб.) в период с 16 по 25 день менструального цикла.

При других нарушениях менструального цикла (в случае подтверждения отсутствия каких-либо гинекологических заболеваний при гистологическом исследовании): 5–10 мг/сут (1–2 таб.) в течение 6–12 дней. Для предотвращения рецидивов: 5-10 мг/сут (1–2 таб.) с 16 по 25 дни менструального цикла.

Эндометриоз, аденомиоз: 5 мг/сут (1 таб.) с 5 по 25 день менструального цикла в течение 6 месяцев. При длительном приеме терапию следует начинать с дозы 2.5 мг/сут (1/2 таб.) на 5 день менструального цикла, для предотвращения межменструального кровотечения дозу необходимо увеличивать на 1/2 таб. каждые 2–3 недели на протяжении 4–6 месяцев.

Применение препарата Норколут у пациенток пожилого возраста не показано.

Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с почечной недостаточностью не изучались.

Эффективность и безопасность норэтистерона у пациенток с печеночной недостаточностью не изучались. Однако, как и для всех половых гормонов, применение норэтистерона у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Если принятая доза была превышена, следует сообщить об этом лечащему врачу.

Перед тем как прекратить прием данного препарата пациентка должна проконсультироваться с лечащим врачом.

• тяжелые кровотечения;
• артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению);
• офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап );
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью:

• почечная недостаточность тяжелой степени;
• артериальная гипертензия;
• клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA);
• пожилой возраст;
• общее состояние ≥2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).

• повышенная чувствительность к норэтистерону или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• гормонозависмый рак молочной железы (в настоящее время или в анамнезе);
• гормонозависимый рак половых органов (в настоящее время или в анамнезе);
• наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе, в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз других органов;
• установленное заболевание, которое сопровождается повышенным тромбообразованием, например, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, мутация фактора V Лейдена или антитела к фосфолипидам;
• предстоящая хирургическая операция или предстоящая длительная иммобилизация;
• инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе;
• стенокардия, транзиторная ишемическая атака - в настоящее время или в анамнезе;
• мигрень с "аурой";
• при наличии любого из перечисленных ниже заболеваний, способных увеличивать риск тромбоза артерий:
  • тяжелый сахарный диабет с поражением сосудов;
  • тяжелая артериальная гипертензия;
  • выраженная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия;
  • гипергомоцистеинемия;

• гипогонадная аменорея;
• порфирия;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• тяжелое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе (показатели функциональных проб печени не нормализовались);
• доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе.

Противопоказано применение препарата Норколут при наличии гепатита С и приеме лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Если какое-либо из перечисленных выше заболеваний или состояний возникает на фоне применения препарата Норколут , пациентка должна немедленно обратиться к лечащему врачу.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Зaлтpaп /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26.8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI по сравнению с 12.1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16.7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59.7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI по сравнению с 42.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, и у 1.0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI, были инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; поражения со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%); нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.001%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции; часто - нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто - фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто - реакции гиперчувствительности ≥3 степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: часто - дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (всех степеней тяжести); часто - головная боль ≥3 степени тяжести; нечасто - СОЗЛ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести); часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения ≥3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна - у пациентов, получавших Залтрап , сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. и с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести); нечасто - одышка ≥3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥3 степени тяжести, дисфония ≥3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥3 степени тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести), диарея (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто - снижение аппетита ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥3 степени тяжести, геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести); нечасто - образование желудочно-кишечных свищей ≥3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, афтозный стоматит ≥3 степени тяжести, боли в прямой кишке ≥3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто - протеинурия ≥3 степени тяжести; нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап /FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Прочие: очень часто - астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); часто - астенические состояния (≥3 степени тяжести); нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ACT , АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто - повышение активности ACT, АЛТ ≥3 степени тяжести, снижение массы тела ≥3 степени тяжести.

Частота HP у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап . У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением увеличения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести) на >10%.

Иммуногенность

Как у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна - сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Нежелательные реакции чаще возникают в первые месяцы применения норэтистерона и уменьшаются с увеличение продолжительности терапии.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (<1/10), нечасто (<1/100), редко (<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту определить невозможно).

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - маточное/вагинальное кровотечение

Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; редко - нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень

Психические нарушения: нечасто - депрессивное настроение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД; возможно - повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота; возможно - опухоли печени.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - нарушение функции печени, нарушение секреции желчи, холестатическая желтуха, холестаз; возможно - опухоли печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, кожный зуд; неизвестно - угри, хлоазма (иногда стойкая после отмены), меланодермия (пигментные пятна на коже, возникающие из-за избыточного отложения пигмента, чаще всего на коже лица, кистей рук, декольте).

Аллергические реакции: в редких случаях - крапивница, быстро развивающийся отек тканей, тяжелые нарушения со стороны сердца и дыхательной системы, такие как резкое снижение АД, головокружение, чувство дурноты, одышка.

Со стороны органов чувств: очень редко - нарушение зрения; неизвестно (частоту определить невозможно); неизвестно - непереносимость контактных линз, нарушение слуха

Общие расстройства: очень редко - одышка; неизвестно - чувство стеснения в груди.

Если отмечаются нежелательные реакции, указанные в инструкции, или они усугубляются, или развиваются любые другие нежелательные реакции, не указанные выше, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Афлиберцепт - рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1. Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме присутствия на поверхности эндотелиальных клеток, находится еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый "рецептор-ловушка", который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PlGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве "ловушки" для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 и 0.36 пмоль для VEGF-A121), с PlGF человека (Кд 39 пмоль для PlGF-2), с VEGF-B человека (Кд 1.92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями приводило к ингибированию роста различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап /FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

При ретроспективном анализе клинического исследования VELOUR, проведенном у 482 из 1226 пациентов (приблизительно 39%; 240 пациентов, получавших схему Залтрап /FOLFIRI; 242 пациентов, получавших схему плацебо/FOLFIRI) и основанном на состоянии мутации в генах RAS, не наблюдалось доказательств гетерогенности в лечебном эффекте (анализ связи переменных).

При проведении анализа общей выживаемости (ОВ) среди пациентов с диким типом генов RAS в опухоли (95% доверительный интервал (ДИ)) отношение рисков 0.696 (0.501-0.967), медиана ОВ в группе 3aлтpaп /FOLFIRI составила 16 месяцев (95% ДИ: 12.7-22.8) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.7 месяцев (10.1-15.9).

При проведении анализа ОВ среди пациентов с мутацией в генах RAS в опухоли (95% ДИ) отношение рисков 0.926 (0.698-1.23), медиана ОВ в группе 3aлтрап /FOLFIRI составила 12.6 месяцев (95% ДИ: 10.7-14.5) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.2 месяцев (9.9-13.8).

Норэтистерон является прогестагеном. Способствует трансформации слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу. Норэтистерон угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона, препятствуя созреванию фолликулов и наступлению овуляции.

Всасывание

В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

Залтрап вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение

V_d свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.

Метаболизм

Т.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.

Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 - 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его "мишенью" (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При в/в введении препарата Залтрап в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях V_d у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его V_d, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT).

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг массы тела.

Всасывание

Хорошо всасывается из ЖКТ. В результате интенсивного первичного метаболизма в печени и в кишечной стенке биодоступность составляет 50-77%. Для норэтистерона характерен выраженный эффект первого прохождения через печень.

Распределение

Через 0.5-4 ч после приема норэтистерона в дозе 0.5 мг, 1 мг или 3 мг C_max в плазме крови составляют 2-5 нг/мл, 5-10 нг/мл или 30 нг/мл соответственно. При применении в комбинации с этинилэстрадиолом концентрации норэтистерона в плазме крови могут иметь более высокие значения и, в случае приема многократных доз, повышаться до достижения равновесного состояния. Это обусловлено, главным образом, связыванием норэтистерона с ГСПГ и замедлением его метаболизма.

Метаболизм

Наиболее важными метаболитами норэтистерона являются отдельные изомеры 5-альфа-дигидронорэтистерона и тетрагидронорэтистерона, которые выделяются в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Реакции конъюгации норэтистерона и некоторых его метаболитов протекают в положении 17-бета-гидроксильной группы.

Выведение

Снижение концентрации норэтистерона в плазме крови осуществляется в две фазы. Т_1/2 в первой фазе длится 2.5 ч, в конечной фазе – 8 ч. 80% образующихся в печени метаболитов выводится почками.

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие афлиберцепта у животных. Т.к. ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап может вызывать эффекты, неблагоприятные для развития беременности. Применение препарата Залтрап при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать зачатия во время лечения препаратом Залтрап . Они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6 месяцев после введения последней дозы препарата.

Существует вероятность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).

Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта с грудным молоком и влияния препарата на грудных детей не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт с грудным молоком у женщин. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, которые афлиберцепт может вызвать у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап (в зависимости от важности применения препарата для матери).

В случае планируемой или установленной беременности применение препарата Норколут противопоказано.

При применении норэтистерона в послеродовом периоде препарат может оказывать влияние на лактацию, уменьшая количество и качество грудного молока.

Противопоказан в период полового созревания.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Применение препарата Норколут у пациенток пожилого возраста не показано.

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

При первом развитии нейтропении ≥3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап , сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение препарата Залтрап необходимо прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.

Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые 2 недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап пациентам с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта следует приостановить в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ. У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие серьезные сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Залтрап является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап нельзя вводить в стекловидное тело.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап на способность к управлению транспортными средствами или другим потенциально опасным видам деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, следует рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

Необходимо до начала лечения исключить наличие злокачественных новообразований, провести предварительное тщательное гинекологическое, онкологическое обследование и обследование молочных желез.

Этинилэстрадиол является активным метаболитом норэтистерона, поэтому при его назначении следует также учитывать общие меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при применении комбинированных гормональных контрацептивов (КОК), содержащих этинилэстрадиол.

Прием препарата Норколут следует немедленно прекратить в следующих случаях:

• появление признаков тромбоэмболических осложнений;
• мигрень или частая необычайно сильная головная боль;
• внезапные нарушения зрения, слуха и речи;
• увеличение частоты судорожных приступов при эпилепсии;
• клинически значимое повышение АД;
• увеличение печени с подозрением на развитие опухоли печени, появлении желтухи, генерализованного зуда или развития гепатита.

Пациентка должна сообщить врачу о следующих состояниях или заболеваниях, которые существовали до приема препарата Норколут , возникли впервые или усугубились во время приема препарата:

• рак молочной железы у близкой родственницы пациентки в настоящее время или в анамнезе;
• наследственный ангионевротический отек - препараты, содержащие эстрогены, могут спровоцировать или ухудшить симптомы ангионевротического отека. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов ангионевротического отека, таких как отек лица, языка и/или глотки, затруднение при глотании или крапивница в сочетании с затруднением дыхания;
• заболевание сердца и сосудов;
• сахарный диабет;
• заболевание почек;
• гепатит и нарушения функции печени;
• бронхиальная астма;
• эпилепсия;
• опухоль гипофиза (пролактинома);
• предрасположенность к тромбозам;
• болезнь Крона или язвенный колит;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• серповидно-клеточная анемия;
• гипертриглицеридемия (в т.ч. указание в семейном анамнезе). Гипертриглицеридемия связана с повышенным риском развития панкреатита;
• при необходимости хирургической операции или длительной иммобилизации;
• ранний послеродовый период, т.к. имеется повышенный риск тромбообразования. Следует дать рекомендацию пациентке, через какое время после родов можно начинать прием препарата Норколут ;
• тромбофлебит поверхностных вен;
• варикозное расширение вен;
• хлоазма (в т.ч. хлоазма беременных в анамнезе). В этом случае пациентке рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей или УФ-излучения;
• при заболевании, которое впервые проявилось во время беременности или на фоне предшествующего применения половых гормонов (например, потеря слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама, холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре);
• повышение активности АЛТ на фоне терапии вирусного гепатита С (комбинацией лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без него).

Как распознать тромбоз

При возникновении любых из перечисленных ниже признаков или симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Венозный тромбоз

Если тромб образуется в вене ноги или стопы, он может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ).

Если тромб мигрирует из сосудов ног и задержится в сосудах легких, он может вызвать тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Очень редко тромб может сформироваться в сосудах другого органа, например, глаза (тромбоз вен сетчатки).

Суммарный риск образования ТГВ или ТЭЛА на фоне приема препарата Норколут невелик.

Риск тромбоза может варьировать в зависимости от наличия и выраженности индивидуальных факторов риска развития тромбоза.

Факторы, увеличивающие риск развития венозного тромбоза/венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе венозного тромбоза или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (в случае наследственной предрасположенности перед началом приема препарата следует проконсультироваться со специалистом);
• длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства; оперативные вмешательства на нижних конечностях, в области таза; нейрохирургические оперативные вмешательства; обширная травма. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемого оперативного вмешательства, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после полного восстановления подвижности. Если требуется отмена препарата Норколут , врач должен дать рекомендации, когда можно возобновить прием;
• возраст старше 35 лет;
• период несколько недель после рождения ребенка;
• временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Чем больше у пациентки факторов риска, тем выше вероятность образования тромбов.

Перелеты (>4 часов) могут временно увеличивать риск тромбоза, особенно если у Вас есть другие, перечисленные выше, факторы риска.

Следует сообщить врачу, если за время приема препарата возникли или изменились какие-либо факторы риска, например, наблюдается существенное увеличение массы тела, у близкого родственника развился тромбоз по неизвестной причине.

Артериальный тромбоз

Артериальный тромбоз может стать причиной инфаркта миокарда или инсульта.

Важно отметить, что риск развития инфаркта миокарда или инсульта на фоне приема препарата Норколут является низким, но может увеличиваться.

Факторы риска артериального тромбоза:

• возраст старше 35 лет;
• курение (женщинам старше 35 лет, не отказавшимся от курения, настоятельно рекомендуется выбрать другие методы контрацепции);
• артериальная гипертензия;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе артериального тромбоза или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет;
• гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе;
• мигрень, особенно мигрень с аурой;
• заболевания клапанов сердца, мерцательная аритмия;
• сахарный диабет.

При наличии более чем одного из перечисленных заболеваний или состояний риск артериального тромбоза повышается.

Следует сообщить врачу, если за время приема препарата возникли или изменились какие-либо факторы риска, например, наблюдается существенное увеличение массы тела, у близкого родственника развился тромбоз по неизвестной причине.

Лабораторные исследования

Прием половых гормонов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных протеинов в плазме (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Норэтистерон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап не проводилось.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходны с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, это указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Некоторые препараты могут влиять на концентрацию норэтистерона в крови, их прием может снизить эффективность и привести к развитию внезапного кровотечения, в т.ч. барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, окскарбазепин, фелбамат, топирамат, рифампицин, ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, ритонавир, невирапин, эфавиренз, гризеофульвин, бозентан, растительные препараты зверобоя продырявленного.

Некоторые препараты могут повышать концентрацию норэтистерона в плазме крови, что способствует увеличению частоты или выраженности нежелательных реакций: итраконазол, вориконазол, флуконазол; верапамил; кларитромицин, эритромицин; дилтиазем.

При одновременном приеме препарата Норколут с грейпфрутовым соком также возможно повышение частоты или выраженности нежелательных реакций.

Норколут может повлиять на эффекты других препаратов, например, циклоспорин (препарат, применяемый для профилактики отторжения тканей после трансплантации); противоэпилептический препарат ламотриджин (совместный прием с данным препаратом может привести к увеличению частоты эпилептических припадков).

Противопоказано назначение препарата Норколут на фоне применения препаратов для лечения гепатита C, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, поскольку совместный прием может привести к повышению активности печеночных ферментов (повышение активности АЛТ).

Данные о безопасности приема препарата Залтрап в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP.

Симптомы: из-за низкой токсичности норэтистерона не следует ожидать острых токсических эффектов в случае передозировки. После приема детьми младшего возраста высоких доз норэтистерона (как комбинированного перорального контрацептива, содержащего норэтистерон), серьезные побочные эффекты не зарегистрированы.

При передозировке могут наблюдаться тошнота и кровотечение "отмены" у женщин.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.