Залтрап и Престилол

• метастатический колоректальный рак (МКРР) (у взрослых пациентов), резистентный к оксалиплатин-содержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI)).

• лечение артериальной гипертензии и/или стабильной ИБС и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым показана терапия бисопрололом и периндоприлом в соответствующих дозах.

Залтрап вводят в/в в виде инфузии в течение 1 ч с последующим применением химиотерапевтического режима FOLFIRI.

Рекомендованная доза препарата Залтрап в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг массы тела.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла - одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м² в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсным) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяют каждые 2 недели.

Лечение препаратом Залтрап следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап следует прекратить:

• при развитии тяжелых кровотечений;
• при развитии перфорации стенок ЖКТ;
• при образовании свища;
• при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
• при развитии артериальных тромбоэмболических осложнений;
• при развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;
• при развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);
• при нарушении заживления ран, требующем медицинского вмешательства;
• при развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере, за 4 недели до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап .

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в соответствующих инструкциях по применению.

Применение препарата у особых групп пациентов

Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены. В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст 12.9 лет) с солидными опухолями получал препарат Залтрап в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 недели. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет). Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2.5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата Залтрап не требуется.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекции начальной дозы афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Правила приготовления растворов и проведения инфузии

Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Залтрап не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из следующих материалов:

• поливинилхлорид (ПВХ), содержащий диэтилгексилфталат (ДЭГФ);
• поливинилхлорид, не содержащий ДЭГФ, но содержащий триоктилтримеллитат (ТОТМ);
• полипропилен;
• полиэтилен, покрытый изнутри ПВХ;
• полиуретан.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0.2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Приготовление раствора для инфузий

• Не использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.
• Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).
• Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мОсм/кг) концентрата препарата Залтрап .
• Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.
• Концентрат препарата Залтрап необходимо развести. Следует извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап и развести его до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап должна находиться в диапазоне 0.6-8 мг/мл.
• С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и до 8 ч при температуре 25°С.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона иглой, после того как в нее уже вводилась игла.

Внутрь в разовой дозе, содержащей фиксированную комбинацию активных веществ, 1 раз/сут утром перед приемом пищи.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста данную комбинацию следует применять в соответствии с рекомендациями для пациентов с нарушением функции почек.

Безопасность и эффективность применения данной комбинации у детей и подростков не установлена. Соответствующие данные отсутствуют. Поэтому применение у данной категории пациентов противопоказано.

• тяжелые кровотечения;
• артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность тяжелой степени (отсутствие данных по применению);
• офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап );
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью:

• почечная недостаточность тяжелой степени;
• артериальная гипертензия;
• клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, хроническая сердечная недостаточность I-II класса по классификации NYHA);
• пожилой возраст;
• общее состояние ≥2 баллов по шкале для оценки общего состояния пациента ECOG (Восточной объединенной группы онкологов).

• повышенная чувствительность к бисопрололу, периндоприлу, другим ингибиторам АПФ;
• острая сердечная недостаточность или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, когда требуется в/в введение инотропных препаратов;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II или III степени (без электрокардиостимулятора);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.);
• тяжелая бронхиальная астма или тяжелая ХОБЛ;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или тяжелые формы синдрома Рейно;
• нелеченая феохромоцитома (см. раздел "Особые указания");
• метаболический ацидоз;
• ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема других ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• коллапс;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функций почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинацией сакубитрил+валсартан;
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3-4 степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися, по крайней мере, на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Зaлтpaп /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие НР (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26.8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI по сравнению с 12.1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI, были астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16.7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59.7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI по сравнению с 42.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме смерти от прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2.6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI, и у 1.0% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Зaлтpaп /FOLFIRI, были инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония, и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; поражения со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап /FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Представленные ниже HP определялись, как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% большую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI СТС (Оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%); нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.001%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера; зубные инфекции; часто - нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто - фебрильная нейтропения всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто - реакции гиперчувствительности ≥3 степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: часто - дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (всех степеней тяжести); часто - головная боль ≥3 степени тяжести; нечасто - СОЗЛ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения); кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2 степени тяжести); часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения ≥3 степени тяжести, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна - у пациентов, получавших Залтрап , сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. и с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2 степени тяжести); нечасто - одышка ≥3 степени тяжести, носовое кровотечение ≥3 степени тяжести, дисфония ≥3 степени тяжести, боль в области ротоглотки ≥3 степени тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести), диарея (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто - снижение аппетита ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, боли в верхнем отделе живота ≥3 степени тяжести, геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анального, тонкокишечно-мочепузырного, наружного тонкокишечного [тонкокишечно-кожного], толстокишечно-влагалищного, межкишечного) (всех степеней тяжести); нечасто - образование желудочно-кишечных свищей ≥3 степени тяжести, перфорации стенок ЖКТ всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести, включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, афтозный стоматит ≥3 степени тяжести, боли в прямой кишке ≥3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии ≥3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто - протеинурия ≥3 степени тяжести; нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап /FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Прочие: очень часто - астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести); часто - астенические состояния (≥3 степени тяжести); нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести и ≥3 степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ACT , АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто - повышение активности ACT, АЛТ ≥3 степени тяжести, снижение массы тела ≥3 степени тяжести.

Частота HP у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап . У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением увеличения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести) на >10%.

Иммуногенность

Как у всех других белковых лекарственных препаратов у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна - сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме бисопролола включают головную боль, головокружение, ухудшение течения сердечной недостаточности, артериальную гипотензию, ощущение похолодания конечностей, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, запор, астению и повышенную утомляемость.

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме периндоприла, о которых сообщалось в клинических исследованиях, включают головную боль, головокружение, вертиго, парестезию, нарушения зрения, шум в ушах, артериальную гипотензию, кашель, одышку, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, запор, дисгевзию, диспепсию, зуд, кожную сыпь, мышечные спазмы и астению.

Для обозначения частоты нежелательных явлений, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период при раздельном приеме бисопролола или периндоприла, используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть установлена, исходя из доступных данных).

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

**Обычно симптомы наблюдались в начале терапии. Они обычно были выражены в легкой степени и часто проходили в течение 1-2 недель.

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции АДГ по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Афлиберцепт - рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1. Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме присутствия на поверхности эндотелиальных клеток, находится еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый "рецептор-ловушка", который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PlGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве "ловушки" для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 и 0.36 пмоль для VEGF-A121), с PlGF человека (Кд 39 пмоль для PlGF-2), с VEGF-B человека (Кд 1.92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями приводило к ингибированию роста различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком, которым ранее проводилась оксалиплатин-содержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап /FOLFIRI [фторурацил, иринотекан, кальция фолинат] продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

При ретроспективном анализе клинического исследования VELOUR, проведенном у 482 из 1226 пациентов (приблизительно 39%; 240 пациентов, получавших схему Залтрап /FOLFIRI; 242 пациентов, получавших схему плацебо/FOLFIRI) и основанном на состоянии мутации в генах RAS, не наблюдалось доказательств гетерогенности в лечебном эффекте (анализ связи переменных).

При проведении анализа общей выживаемости (ОВ) среди пациентов с диким типом генов RAS в опухоли (95% доверительный интервал (ДИ)) отношение рисков 0.696 (0.501-0.967), медиана ОВ в группе 3aлтpaп /FOLFIRI составила 16 месяцев (95% ДИ: 12.7-22.8) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.7 месяцев (10.1-15.9).

При проведении анализа ОВ среди пациентов с мутацией в генах RAS в опухоли (95% ДИ) отношение рисков 0.926 (0.698-1.23), медиана ОВ в группе 3aлтрап /FOLFIRI составила 12.6 месяцев (95% ДИ: 10.7-14.5) в сравнении с группой плацебо/FOLFIRI, где медиана ОВ составила 11.2 месяцев (9.9-13.8).

Фармакодинамика

Механизм действия

Бисопролол

Бисопролол представляет собой высокоселективный блокатор β₁-адренорецепторов, не обладающий стимулирующим и соответствующим мембраностабилизирующим действием. Он проявляет лишь незначительное сродство к β₂-адренорецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в метаболической регуляции. Таким образом, бисопролол в целом не оказывает влияния на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которых участвуют β₂-адренорецепторы. Избирательное действие бисопролола на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами диапазона терапевтических доз.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Бисопролол

Бисопролол не оказывает значимых отрицательных инотропных эффектов.

Максимальное действие отмечается через 3-4 ч после приема препарата. Поскольку T_1/2 составляет 10-12 ч, бисопролол действует в течение 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола обычно достигается через 2 недели.

При однократном приеме пациентами с ИБС без хронической сердечной недостаточности (ХСН) бисопролол урежает ЧСС и ударный объем, что ведет к снижению сердечного выброса и потребления кислорода. При постоянном применении исходно повышенное периферическое сосудистое сопротивление снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривают как один из механизмов действия, лежащих в основе антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Бисопролол уменьшает симпато-адреналовую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца. Это ведет к урежению ЧСС и сократимости миокарда, в результате чего уменьшается потребность миокарда в кислороде, что является требуемым эффектом при стенокардии, связанной с ИБС.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Периндоприл является средством для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".

Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, СКФ при этом обычно не изменяется.

Всасывание

В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

Залтрап вводят пациентам в дозе 4 мг/кг массы тела в/в каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта по отношению к концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1.2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение

V_d свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет 8 л.

Метаболизм

Т.к. афлиберцепт является белком, исследований его метаболизма не проводилось. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт, главным образом, связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов.

Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будут постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 - 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его "мишенью" (эндогенным VEGF), свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При в/в введении препарата Залтрап в дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и значениях V_d у мужчин и женщин, не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг массы тела.

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и его V_d, так, у пациентов с массой тела ≥100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику афлиберцепта.

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1.5×ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1.5-3×ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменения клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3×ВГН при любых значениях активности ACT).

Официальных исследований по применению препарата Залтрап у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Не обнаружено различий в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап в дозе 4 мг/кг массы тела.

Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе фиксированной комбинации не имеет существенных отличий от фармакокинетики бисопролола и периндоприла при их приеме по отдельности в виде монотерапии.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (>90%) всасывается из ЖКТ. Ввиду незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (приблизительно 10%), его биодоступность после приема внутрь составляет примерно 90%.

Распределение

V_d равен 3.5 л/кг. Связывание бисопролола с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм и выведение

Бисопролол выводится из организма двумя путями. 50% подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками. Оставшиеся 50% выводятся почками в неизмененной форме. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч, что обеспечивает сохранение эффекта в течение 24 ч после приема 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика бисопролола носит линейный характер и не зависит от возраста.

Поскольку выведение происходит через почки и печень в равной степени, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени или почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика у пациентов с ХСН и нарушениями функции печени или почек не изучалась. У пациентов с ХСН III функционального класса по классификации NYHA концентрация бисопролола в плазме крови выше, и T_1/2 имеет большую продолжительность, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев. C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл при приеме суточной дозы 10 мг, а T_1/2 составляет 17±5 ч.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 часа. T_1/2 из плазмы крови составляет 1 ч.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом, с АПФ, составляет 20% и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл представляет собой про-лекарство. 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует пять неактивных метаболитов. Концентрация периндоприлата в плазме крови достигает максимума в течение 3-4 ч.

Прием пищи снижает скорость преобразования периндоприла в периндоприлат и, следовательно, его биодоступность, поэтому периндоприла аргинин следует принимать внутрь 1 раз/сут утром до еды.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками, и конечный T_1/2 свободной фракции составляет приблизительно 17 ч, в результате равновесное состояние достигается в течение 4 сут.

Линейность

Было показано, что зависимость между дозой периндоприла и концентрацией его в плазме крови имеет линейный характер.

Особые группы пациентов

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. При почечной недостаточности желательно корректировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (КК).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла у пациентов с циррозом печени носит измененный характер: печеночный клиренс исходной молекулы снижен в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие афлиберцепта у животных. Т.к. ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап может вызывать эффекты, неблагоприятные для развития беременности. Применение препарата Залтрап при беременности противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать зачатия во время лечения препаратом Залтрап . Они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия препарата Залтрап на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6 месяцев после введения последней дозы препарата.

Существует вероятность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8-18 недель).

Клинических исследований для оценки воздействия препарата Залтрап на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта с грудным молоком и влияния препарата на грудных детей не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт с грудным молоком у женщин. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, которые афлиберцепт может вызвать у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап (в зависимости от важности применения препарата для матери).

Клинические данные о влиянии данной комбинации на репродуктивную функцию отсутствуют.

Беременность

Учитывая влияние отдельных компонентов данной комбинации, применение при беременности противопоказано.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказать негативное влияние на течение беременности и/или состояние плода/новорожденного (снижение плацентарного кровотока, сопровождающееся задержкой роста плода, внутриутробной гибелью плода, прерыванием беременности или преждевременными родами, а также нежелательные явления (например, гипогликемия и брадикардия) у плода или новорожденного). Если необходима терапия бета-адреноблокаторами, то в данной ситуации предпочтение следует отдавать бета₁-адреноблокаторам. Бисопролол не следует применять во время беременности, если для этого нет абсолютных показаний. Если лечение бисопрололом признано необходимым, следует проводить мониторинг маточно-плацентарного кровотока и роста плода. Если появляется неблагоприятное влияние на течение беременности или развитие плода, следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. За новорожденным должен быть установлен тщательный мониторинг.

Появления симптомов гипогликемии и брадикардии обычно можно ожидать в течение первых 3 дней жизни.

Периндоприл

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Известно, что терапия ингибитором АПФ во II и III триместрах беременности может оказывать фетотоксическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и приводить к развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки функции почек и состояния костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Данная комбинация противопоказана в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли бисопролол с грудным молоком у человека. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания, его прием противопоказан. В период грудного вскармливания рекомендуется применять другие препараты, с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать в соответствии с рекомендациями для пациентов с нарушением функции почек.

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

При первом развитии нейтропении ≥3 степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение препаратом Залтрап , сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение препарата Залтрап необходимо прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.

Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые 2 недели, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение препарата афлиберцепт следует прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Залтрап пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению препарата Залтрап пациентам с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта следует приостановить в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ. У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие серьезные сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Залтрап является гиперосмотическим раствором, состав которого несовместим с введением во внутриглазное пространство. Препарат Залтрап нельзя вводить в стекловидное тело.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию препарата Залтрап на способность к управлению транспортными средствами или другим потенциально опасным видам деятельности. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, следует рекомендовать пациентам воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

К данной комбинации применимы все особые указания и меры предосторожности, относящиеся к каждому компоненту.

Выраженная артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Выраженная артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, например, на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Выраженная артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, как реакция на прием "петлевых" диуретиков, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в период начала терапии и коррекции дозы должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Подобный подход применяется и к пациентам с ИБС или цереброваскулярным заболеванием, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить в положение "лежа" и при необходимости провести в/в вливание 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. Как правило, прием препарата может быть продолжен после восполнения ОЦК и повышения АД.

У некоторых пациентов с ХСН, имеющих нормальное или пониженное АД, может произойти дополнительное снижение АД в результате действия периндоприла. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При развитии симптомов артериальной гипотензии может потребоваться снижение дозы или постепенная отмена препарата, или применение его отдельных компонентов в виде монотерапии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Указанные явления могут развиться в любой момент лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение данной комбинацией. Терапия бета-адреноблокаторами должна быть продолжена. Пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. В тех случаях, когда отек затрагивает только лицо и губы, состояние обычно разрешается без лечения, хотя для облегчения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в т.ч. п/к введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Если у пациента в анамнезе есть указание на ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибитором АПФ, то риск развития ангионевротического отека на фоне приема ингибитора АПФ может быть повышенным.

В редких случаях у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, было описано развитие ангионевротического отека кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, термолимус)

При совместном применении с ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может повышаться риск развития ангионевротического отека (в т.ч. отека дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания).

Комбинация сакубитрил+валсартан

В связи с повышенным риском развития ангионевротического отека противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией сакубитрил+валсартан. Применение комбинации сакубитрил+валсартан возможно не раньше, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 ч после приема комбинации сакубитрил+валсартан. При совместном применении ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих периндоприл, перед назначением ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрила) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдается синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, у которых развилась желтуха или значимое повышение активности ферментов печени, требуется прекращение приема ингибитора АПФ и соответствующее медицинское наблюдение.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек чаще, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, у представителей негроидной расы периндоприл может быть менее эффективным в снижении АД, чем у представителей других рас, что может быть связано с более высокой распространенностью низкорениновых состояний у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ может возникнуть кашель. Характерно, что кашель является сухим, упорным и разрешается после прекращения терапии. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, ухудшение функции печени, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз) и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например, таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли/пищевых добавок. Риску также подвергаются пациенты, принимающие другие препараты, способствующие повышению уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей соли/пищевых добавок, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным, нарушениям сердечного ритма. Если совместное применение указанных выше средств необходимо, их следует применять с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

Совместное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и АД.

Не следует применять ингибиторы АПФ в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмические средства I класса и гипотензивные средства центрального действия

Одновременное применение бисопролола и блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил или дилтиазем, антиаритмических средств I класса и гипотензивных средств центрального действия не рекомендовано.

Отмена препарата

Следует избегать резкого прекращения лечения бета-адреноблокаторами, особенно у пациентов с ИБС, поскольку это может привести к временному ухудшению сердечной деятельности. Дозу следует снижать постепенно, используя отдельные компоненты, предпочтительно в течение 2 недель и параллельно с началом замещающего лечения (при необходимости).

Брадикардия

Если во время лечения ЧСС в состоянии покоя урежается до 50-55 уд./мин и менее и у пациента появляются симптомы, связанные с брадикардией, следует начать снижение дозы данной комбинации, используя отдельные компоненты с приемлемой дозой бисопролола.

AV-блокада I степени

Учитывая отрицательный дромотропный эффект, назначать бета-адреноблокаторы пациентам с AV-блокадой I степени следует с осторожностью.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, периндоприл следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, например, при стенозе аортального клапана или при гипертрофической кардиомиопатии.

Стенокардия Принцметала

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность эпизодов стенокардии у пациентов со стенокардией Принцметала. Применение селективных бета₁-адреноблокаторов возможно при легкой степени заболевания и только в сочетании с сосудорасширяющими средствами.

Нарушение функции почек

В случае почечной недостаточности ежедневная доза комбинации подбирается в зависимости от КК. Для этих пациентов частью обычной терапевтической практики является стандартный контроль концентрации калия и креатинина в крови. У пациентов с клинически выраженными симптомами сердечной недостаточности артериальная гипотензия в результате начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось об острой почечной недостаточности, которая обычно носила обратимый характер.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, которые получали терапию ингибиторами АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Этот эффект чаще наблюдался у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов. Лечение у таких пациентов следует начинать с низких доз под пристальным наблюдением врача и с осторожным титрованием дозы. Поскольку лечение диуретиками может вносить свой вклад в развитие описанных выше явлений, диуретики следует временно отменить и проводить мониторинг почечной функции в течение первых недель терапии. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном назначении периндоприла и диуретика. Более вероятно развитие таких явлений у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки

Опыт лечения периндоприлом аргинином пациентов с ранее пересаженной почкой отсутствует.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, проходящих гемодиализ с применением высокопроточных мембран, которые получали ингибитор АПФ, были отмечены случаи развития анафилактоидных реакций. Таким пациентам следует назначать гипотензивный препарат другого класса или использовать диализную мембрану другого типа.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с применением декстран сульфата редко наблюдалось развитие угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Эти реакции удавалось предотвратить путем временной отмены терапии ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых), наблюдались анафилактоидные реакции. Такие реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ, но при случайном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь. Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может повышать как чувствительность к аллергенам, так и степень тяжести анафилактических реакций. Лечение эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, были описаны случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Периндоприл следует с особой осторожностью применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, получающих иммунодепрессанты, аллопуринол или прокаинамид, или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек в анамнезе. У некоторых таких пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев не поддающиеся интенсивной терапии антибиотиками. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется проводить периодический контроль содержания лейкоцитов в крови и проинструктировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивное заболевание дыхательных путей)

При бронхиальной астме и других хронических обструктивных болезнях легких следует проводить сопутствующее лечение бронходилататорами. Иногда при применении бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой может повышаться сопротивление дыхательных путей, таким образом, может потребоваться повышение дозы бета₂-адреномиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом

Рекомендуется с осторожностью применять данную комбинацию у пациентов с сахарным диабетом, у которых имеют место значительные колебания уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии могут маскироваться эффектами бета-адреноблокаторов.

Строгая диета

Рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов, соблюдающих строгую диету/пост.

Окклюзионные заболевания периферических артерий

При приеме бета-адреноблокаторов может отмечаться ухудшение симптомов, особенно на начальных этапах лечения.

Анестезия

У пациентов, которым выполняется общая анестезия, бета-адреноблокаторы снижают частоту аритмий и ишемии миокарда во время вводной фазы наркоза и интубации, а также в послеоперационном периоде. В настоящее время рекомендуется продолжать терапию бета-адреноблокаторами в периоперационном периоде. Анестезиолог должен быть проинформирован о применении бета-адреноблокаторов пациентом ввиду возможных лекарственных взаимодействий, приводящих к брадиаритмиям, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать эффекты, связанные с кровопотерей. Если перед операцией необходимо отменить терапию бета-адреноблокатором, это следует делать постепенно и завершить отмену примерно за 48 ч до анестезии.

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или применение средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Псориаз

Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Феохромоцитома

Пациентам, с подтвержденной или подозреваемой феохромоцитомой, бисопролол всегда следует назначать только в комбинации с блокатором α-адренорецепторов.

Гипертиреоз

Симптомы гипертиреоза могут маскироваться на фоне лечения бисопрололом.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, применение данного лекарственного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Беременность

Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности, за исключением случаев, когда терапия ингибиторами АПФ признается необходимой. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Беременность и лактация").

Сердечная недостаточность

Опыт применения бисопролола для лечения сердечной недостаточности у пациентов со следующими заболеваниями и состояниями отсутствует:

• сахарный диабет 1 типа;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени;
• рестриктивная кардиомиопатия;
• врожденные пороки сердца;
• гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца;
• инфаркт миокарда, перенесенный в последние 3 месяца.

Депрессия

Рекомендуется прекратить терапию препаратом Престилол при развитии депрессии.

Содержание натрия

Содержание натрия в лекарственном препарате Престилол незначительно, т.к. содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку.

С осторожностью

Пациенты с повышенным риском развития выраженной артериальной гипотензии, гиповолемия и гипонатриемия (вследствие бессолевой диеты и/или предшествующей терапии диуретиками, диализа, рвоты, диареи), цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), коронарная недостаточность, ангионевротический отек в анамнезе, пациенты негроидной расы, факторы риска развития гиперкалиемии, комбинация с препаратами лития, одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, препаратами, содержащими соли калия, блокаторами рецепторов ангиотензина, одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами, комбинация с блокаторами медленных кальциевых каналов, антиаритмическими средствами I класса или гипотензивными препаратами центрального действия, резкое прекращение терапии, брадикардия, AV-блокада I степени, митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, нарушение функции почек (СКФ<90 мл/мин), реноваскулярная гипертензия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки (риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности), пациенты после трансплантации почки, гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (риск развития анафилактоидных реакций), пациенты при проведении процедуры афереза ЛПНП, пациенты во время десенсибилизирующего лечения, нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия, бронхоспазм (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей), сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгая диета, окклюзионные заболевания периферических артерий, хирургическое вмешательство/общая анестезия (риск развития чрезмерного снижения АД), псориаз, феохромоцитома, гипертиреоз, тяжелые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца, инфаркт миокарда, перенесенный в последние 3 месяца, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (единичные случаи развития гемолитической анемии), заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), депрессия (в т.ч. в анамнезе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Применение данной комбинации не оказывает прямого влияния на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами, но у некоторых пациентов могут развиться индивидуальные реакции, связанные с низким АД, особенно в начале лечения или при замене препарата, а также при приеме с алкоголем.

В результате этого способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами может быть нарушена.

Официальных исследований по лекарственному взаимодействию с препаратом Залтрап не проводилось.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими препаратами были сходны с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, это указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияют на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Взаимодействие между бисопрололом и периндоприлом не наблюдалось в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Ниже представлена информация о взаимодействии с другими препаратами.

Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные препараты и классы препаратов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинации этих препаратов увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Одновременный прием противопоказан

Алискирен: одновременный прием данной комбинации и алискирена противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек, поскольку существует риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием некоторых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил+валсартан: противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией сакубитрил+валсартан, т.к. подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации сакубитрил+валсартан возможно не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы комбинации сакубитрил+валсартан.

Одновременный прием не рекомендован

В связи с бисопрололом

Гипотензивные средства центрального действия, такие как клонидин и другие (например, метилдопа, моксонидин, рилменидин): одновременный прием гипотензивных средств центрального действия может привести к ухудшению течения сердечной недостаточности за счет снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, расширение сосудов). Резкое прекращение терапии, особенно до предшествующего снижения дозы бета-адреноблокатора, может увеличить риск развития рикошетной артериальной гипертензии.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): совместное применение может влиять на AV-проводимость, а также усиливать отрицательный инотропный эффект.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и, в меньшей степени, дилтиазем): отрицательное влияние на сократительную способность и AV-проводимость. В/в введение верапамила пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

В связи с периндоприлом

Алискирен: у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, также возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и АРА: данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

В литературе были описаны случаи, когда у пациентов с подтвержденным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременное применение ингибитора АПФ и блокатора рецепторов ангиотензина было связано с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, с помощью комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена единичными случаями с тщательным мониторингом функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин: есть риск увеличения частоты развития таких нежелательных явлений, как ангионевротический отек.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом (триметоприм+сульфаметоксазол) может повышаться риск развития гиперкалиемии.

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), соли калия: может развиться гиперкалиемия (с возможным летальным исходом), особенно при сочетании с почечной недостаточностью (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Одновременное применение периндоприла и указанных выше лекарственных препаратов не рекомендуется. В случае, если одновременное применение необходимо, их следует применять с соблюдением мер предосторожности и регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона при сердечной недостаточности описана далее по тексту.

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ было описано обратимое повышение концентрации лития в крови и связанные с этим токсические эффекты. Применение периндоприла одновременно с препаратами лития не рекомендовано, но если применение такой комбинации признано необходимым, требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке крови.

Одновременный прием требует особой осторожности

В связи с бисопрололом и периндоприлом

Гипогликемические средства (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения): на основании эпидемиологических исследований можно предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с гипогликемическими средствами (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии. Развитие данного феномена, по-видимому, более вероятно в первые недели комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. Одновременный прием бисопролола с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами может вызывать усиление гипогликемического эффекта. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах ≥3 г/сут): прием данной комбинации одновременно с НПВП (т.е. ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП) может привести к ослаблению гипотензивного действия бисопролола и периндоприла.

Кроме того, одновременный прием ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, а также увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Гипотензивные и сосудорасширяющие средства: одновременный прием гипотензивных и сосудорасширяющих средств (таких как нитроглицерин, другие нитраты или другие сосудорасширяющие средства) или других лекарственных препаратов, которые обладают способностью снижать АД (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), может усиливать антигипертензивные эффекты периндоприла и бисопролола.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/средства для общей анестезии: одновременный прием ингибиторов АПФ с некоторыми анестетиками, трициклическими антидепрессантами и антипсихотическими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Одновременный прием бисопролола и анестетиков может привести к уменьшению рефлекторной тахикардии и увеличению риска артериальной гипотензии.

Симпатомиметики: одновременный прием бисопролола и бета-симпатомиметиков (таких как изопреналин, добутамин) может привести к снижению эффекта обоих препаратов.

Симпатомиметики, которые активируют как β-, так и α-адренорецепторы (например, норадреналин, адреналин): комбинация с бисопрололом может выявить опосредованные α-адренорецепторами сосудосуживающие эффекты этих препаратов, что может привести к повышению АД и усилению перемежающейся хромоты. Такие взаимодействия более характерны для неселективных бета-адреноблокаторов.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

В связи с бисопрололом

Блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, такие как фелодипин и амлодипин: одновременный прием может увеличивать риск гипотензии, а также не исключено дальнейшее ухудшение насосной функции желудочков сердца у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон): возможно усиление влияния на AV-проводимость.

Парасимпатомиметики: одновременный прием может снижать AV-проводимость и повышать риск развития брадикардии.

Бета-адреноблокаторы местного действия (например, глазные капли, назначаемые для лечения глаукомы): при одновременном применении возможно усиление системных эффектов бисопролола.

Препараты наперстянки: снижение ЧСС, замедление AV-проводимости.

В связи с периндоприлом

Баклофен: усиление антигипертензивного эффекта. Следует тщательно контролировать уровень АД и при необходимости скорректировать дозу гипотензивного препарата.

Калийнесберегающие диуретики: у пациентов, получающих диуретики, и особенно у лиц со сниженным ОЦК и/или солей, может наблюдаться чрезмерное снижение АД в начале терапии ингибитором АПФ. Вероятность возникновения гипотензивных эффектов может быть снижена путем прекращения терапии диуретиками, восполнения ОЦК или увеличения потребления солей до начала терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с постепенным ее увеличением.

При артериальной гипертензии, когда предшествующая терапия диуретиками могла вызвать снижение ОЦК/солей, необходимо или отменить диуретик перед началом лечения ингибитором АПФ (в этом случае калийнесберегающий диуретик позднее может быть назначен вновь), или начать терапию ингибитором АПФ в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

У пациентов с ХСН, получающих лечение диуретиками, начинать лечение ингибитором АПФ следует с очень низких доз и, по возможности, после снижения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях в течение нескольких первых недель терапии ингибитором АПФ требуется контроль функции почек (уровня креатинина).

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон): при приеме эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг в сутки и ингибиторов АПФ в низких дозах - при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV ФК по классификации NYHA с фракцией выброса <40% и ранее проводившейся терапией ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками есть риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом) особенно при несоблюдении предписанных рекомендаций относительно данной комбинации препаратов.

Перед началом комбинированной терапии следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в процессе лечения.

Рацекадотрил: сообщалось о развитии ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ (таких как периндоприл). Риск развития ангионевротического отека может возрасти при одновременном применении рацекадотрила (противодиарейное средство).

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): при совместном применении с ингибиторами mTOR, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел "Особые указания").

Сочетания лекарственных средств, требующие внимания

В связи с бисопрололом

Мефлохин: повышение риска развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B): усиление антигипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов, но также существует риск гипертонического криза.

В связи с периндоприлом

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): повышение риска развития ангионевротического отека ввиду снижения активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) под действием глиптина у пациентов, получающих лечение ингибитором АПФ.

Препараты золота: у пациентов, получающих инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая периндоприл, было описано развитие в редких случаях нитритоидных реакций (приливы крови к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Данные о безопасности приема препарата Залтрап в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 недели, отсутствует. Наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки пациентам требуется поддерживающее лечение, в частности мониторинг и лечение артериальной гипертензии и протеинурии. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля за любыми HP.

Данные по передозировке препарата Престилол у человека отсутствуют.

Бисопролол

Симптомы: наиболее частыми признаками, развития которых можно ожидать при передозировке бета-адреноблокаторов, являются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. До настоящего времени было описано лишь несколько случаев передозировки бисопролола (максимальная доза 2000 мг), которые имели место у пациентов с артериальной гипертензией и/или ИБС, с развитием брадикардии и/или артериальной гипотензии. У всех описанных пациентов наступило выздоровление. Степень индивидуальной чувствительности к бисопрололу при однократном приеме высокой дозы варьирует в широких пределах, и, вероятно, пациенты с сердечной недостаточностью являются более чувствительными.

Лечение: в случае передозировки лечение следует прекратить и проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что бисопролол плохо выводится при диализе. На основании ожидаемых фармакологических эффектов и рекомендаций для других бета-адреноблокаторов следует рассмотреть возможность принятия следующих мер:

• Брадикардия - в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести изопреналин или другое средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться трансвенозная установка искусственного водителя ритма.
• Выраженная артериальная гипотензия - следует провести в/в введение жидкостей и сосудосуживающих препаратов. Может быть эффективным в/в введение глюкагона.
• АV-блокада (II или III степени) - требуется тщательный мониторинг состояния пациента и инфузия изопреналина или трансвенозная установка искусственного водителя ритма.
• Острое ухудшение течения сердечной недостаточности - в/в введение диуретиков, инотропных средств, сосудорасширяющих средств.
• Бронхоспазм - введение бронхолитиков, таких как изопреналин, бета₂-симпатомиметики и/или аминофиллин.
• Гипогликемия - в/в введение глюкозы.

Периндоприл

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ощущение сердцебиения, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: для лечения передозировки рекомендуется в/в инфузия раствора хлорида натрия в концентрации 9 мг/мл (0.9%). При выраженной артериальной гипотензии пациента следует уложить в положение лежа на спине с приподнятыми ногами. При необходимости может быть в/в введен ангиотензин II и/или раствор катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровотока с помощью гемодиализа (см. раздел "Особые указания"). При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.