Занидип-Рекордати и Капрелса

• артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

• нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Занидип -Рекордати назначают внутрь 10 мг 1 раз/сут, как минимум, за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от антигипертензивной эффективности.

Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель.

Занидип -Рекордати можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам АПФ (каптоприл или эналаприл) в случае недостаточного эффекта от их применения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекции суточной дозы не требуется, начинать лечение у пожилых пациентов необходимо с осторожностью.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата Занидип -Рекордати у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые схемы дозирования переносятся хорошо в этих подгруппах, к дозе до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы. Занидип -Рекордати противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания").

Препарат принимают внутрь по 300 мг 1 раз/сут (1 таб. 300 мг или 3 таб. 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть диспергирована в половине стакана (50 мл) негазированной питьевой воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать в течение около 10 мин (пока таблетка полностью не растворится) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана воды и выпить. Суспензию препарата Капрелса можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Терапию препаратом Капрелса следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы

Необходим постоянный контроль состояния пациента.

В связи с 19-дневным Т_1/2 неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью, включая удлинение интервала QT, могут не разрешиться быстро.

При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) и выше или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до 1 степени СТСАЕ, затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (2 таб. по 100 мг) и затем при необходимости до 100 мг.

Препарат Капрелса не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Не требуется корректировать начальную дозу у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Согласно имеющимся данным профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены. Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2 раз.

Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен. Применение препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• совместный прием со следующими препаратами:
  • мощные ингибиторы CYP3A4,
  • циклоспорин;
• совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не пользующиеся надежными средствами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ИБС;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• пациенты с интервалом QT_c более 480 мс;
• одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывать трепетание/мерцание (мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу.

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин).

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо - 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса были диарея, сыпь, тошнота, артериальная гипертензия и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса .

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит; нечасто - аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия; нечасто - нарушение питания (истощение).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение; часто - тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса; нечасто - судороги, клонус, отек мозга.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, помутнение роговицы, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия; нечасто - катаракта, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - удлинение интервала QT_с на ЭКГ^1,2, ишемические цереброваскулярные состояния, гипертонический криз; нечасто - сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушения сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто - дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия; часто - стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия. запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию; нечасто - хроматурия, анурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности; часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция, поражение ногтей; нечасто - буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз³.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, боль, отек; часто - лихорадка; нечасто - нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСT, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ У 13.4% пациентов в группе вандетаниба интервал QT_c (по Базетту) составил ≥500 мс по сравнению с 1% в группе плацебо. Удлинение интервала QT_cF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1/7% пациентов. В связи с удлинением интервала QT_c у 8% пациентов была снижена доза препарата.

² Включая 2 случая со смертельным исходом (1 в связи с сепсисом и 1 в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QT_c более 550 мс.

³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших препарат Капрелса в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт", многоформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса . Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2.

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0.5-1.5 г/дл по сравнению с исходным значением.

Вандетаниб показал отсутствие канцерогенного эффекта в 6-месячном исследовании канцерогенности у rasH2 трансгенных мышей и в 2-летнем биологическом исследовании у крыс.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип -Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в т.ч. у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114.5 ± 3.7 мм рт.ст.), АД нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип -Рекордати 1 раз/сут и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое АД эффективно снизилось с исходных значений 172.6 ± 5.6 мм рт.ст. до 140.2 ± 8.7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro. In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле заболевания, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 ± 2.09 нг/мл и 7.66 ± 5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое Т_max, одинаковый Т_1/2; значения С_max и AUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип -Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина повышается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13.2 л/ч, V_d приблизительно 7450 л и Т_1/2 из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, C_max в плазме обычно достигается в среднем через 6 ч (диапазон 4-10 ч) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение

Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сут связывание вандетаниба с белками в среднем составляло 93.7% (диапазон 92.2-95.7%).

Метаболизм

После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и кале. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMО1 и FMО3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-М-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1.4% соответственно от концентрации вандетаниба.

Выведение

В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: через кишечник (44%) и с мочой (25%). Выведение препарата происходило медленно, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на Т_1/2 из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC₅₀ составляет приблизительно 2.1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0.81 и 0.32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина и его метаболитов в материнское молоко, риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов медленных кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов медленных кальциевых каналов.

Не проводились адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата Капрелса с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 месяцев после приема последней дозы препарата Капрелса .

Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся с молоком у крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения препарата лактирующим крысам.

Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса .

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Синдром слабости синусового узла

У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка

Хотя контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

ИБС

Предполагается, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема некоторых препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии. Очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией может наблюдаться увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи развития инфаркта миокарда (см. раздел "Побочное действие").

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и другие лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение лерканидипина противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые дозы 10 мг, как правило, пациенты переносят хорошо, к увеличению суточной дозы до 20 мг следует подходить с осторожностью.

Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести; следовательно, нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, что обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, мутность экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, т.к. мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно принят за один из симптомов инфекционного перитонита с последующей госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раково-эмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QT_c

У пациентов, получавших препарат Капрелса , наблюдали удлинение интервала QT_c на ЭКГ. У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сут, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QT_c на ЭКГ. Удлинение интервала QT_c на ЭКГ зависит от дозы и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (Тorsade de pointes) и желудочковой тахикардии при применении препарата Капрелса в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию препаратом Капрелса у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат Капрелса пациентам с желудочковой тахисистолической аритмией типа "пируэт" в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.

Исследования применения препарата Капрелса у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата Капрелса , и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии препарат Капрелса можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат Капрелса , необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QT_c на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом Капрелса . После возврата интервала QT_c к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.

Кожные реакции

Во время терапии препаратом Капрелса у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата Капрелса . При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться назначение системных ГКС и прекращение терапии препаратом Капрелса .

Во время терапии препаратом Капрелса необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы.

Кровотечение

Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Капрелса у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия

На фоне приема препарата Капрелса было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с этим рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое АД не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата Капрелса не следует возобновлять до нормализации АД. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Капрелса .

Повышение активности АЛТ

На фоне приема препарата Капрелса часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие - после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении препарата Капрелса рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении препарата Капрелса наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата Капрелса следует приостановить и провести незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата Капрелса следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

У пациентов, принимавших препарат Капрелса в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом Капрелса , отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг.

Печеночная недостаточность

Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат Капрелса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения препарата Капрелса с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал.

Другое

Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина менее 500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль концентрации кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования по изучению влияния препарата Капрелса на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому ингибиторы CYP3A4, применяемые одновременно, могут взаимодействовать с метаболизмом и элиминацией лерканидипина. Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного назначения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел "Противопоказания").

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при применении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как AUC циклоспорина повысилась на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и 21% повышение AUC циклоспорина.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно (см. раздел "Противопоказания").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т.к. одновременный прием может привести к увеличению системной доступности препарата и увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

К совместному применению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а контроль АД должен осуществляться в этом случае чаще, чем обычно (см. раздел "С осторожностью").

Этанол (алкоголь)

При приеме сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты класса III, такие как амиодарон, соталол (см. раздел "С осторожностью").

Мидазолам

При одновременном назначении 20 мг мидазолама внутрь у пожилых добровольцев абсорбция лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (T_max было отсрочено с 1.75 до 3 ч) (см. раздел "С осторожностью"). Концентрации мидазолама не изменялись.

Метопролол

При совместном приеме лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени), биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при приеме других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безопасно применять с препаратами, блокирующими β-адренорецепторы, но может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "С осторожностью").

Дигоксин

При совместном применении лерканидипина (20 мг) с дигоксином не было выявлено признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось среднее увеличение C_max дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет дигиталисной интоксикации (см. раздел "С осторожностью").

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное у добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина (800 мг/сут) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но при более высоких дозах необходимо проявлять осторожность, поскольку биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина могут увеличиться.

Симвастатин

При повторном приеме дозы 20 мг лерканидипина совместно с 40 мг симвастатина AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а AUC его активного β-гидроксикилированного метаболита - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Однако, когда прием лерканидипина переносят на утренние часы, а симвастатина на вечерние, лекарственного взаимодействия не наблюдается.

Варфарин

Совместное применение 20 мг лерканидипина у здоровых добровольцев натощак не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может одновременно применяться с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на АД

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с ГКС.

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно комбинированными препаратами, содержащими эстроген/прогестерон, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами, такими как доцетаксел и бортезомиб. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (P-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов. При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max дигоксина на 23% и 29% соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа "пируэт" при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы.

Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max метформина на 74% и 50% соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба

При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение С_max вандетаниба на 15%, при этом значение AUC_(0-t) не изменилось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения С_max и AUC_(0-t) вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT_c

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QT_c, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывающими трепетание/мерцание:

• противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (в/в), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса;
• не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QT_c на ЭКГ, контроль концентрации электролитов и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При применении вандетаниба совместно с ондансетроном наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QT_c (приблизительно на 10 мс), поэтому сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. В случае назначения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг МНО.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 ч. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.

Возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".

Лечение: специфического лечения при передозировке препаратом Капрелса не существует. В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 ч для определения удлинения интервала QT_c.