Занидип-Рекордати и Оземпик

• артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

Препарат Оземпик показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами - метформином, метформином и производным сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионом, у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
• комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Оземпик и метформином.

Препарат Оземпик показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий* у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события - см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему").

* Большие сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

Занидип -Рекордати назначают внутрь 10 мг 1 раз/сут, как минимум, за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от антигипертензивной эффективности.

Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель.

Занидип -Рекордати можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам АПФ (каптоприл или эналаприл) в случае недостаточного эффекта от их применения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекции суточной дозы не требуется, начинать лечение у пожилых пациентов необходимо с осторожностью.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата Занидип -Рекордати у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые схемы дозирования переносятся хорошо в этих подгруппах, к дозе до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы. Занидип -Рекордати противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания").

Начальная доза препарата Оземпик составляет 0.25 мг 1 раз в неделю. После 4 недель применения дозу следует увеличить до 0.5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 недель применения препарата в дозе 0.5 мг 1 раз в неделю, дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза препарата Оземпик 0.25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю.

Препарат Оземпик может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами (см. раздел "Клиническая эффективность и безопасность").

При добавлении препарата Оземпик к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.

При добавлении препарата Оземпик к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемий (см. раздел "Особые указания").

Применение препарата Оземпик не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Оземпик и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат Оземпик следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Оземпик следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика"). Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.

Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Оземпик у таких пациентов противопоказано.

Применение препарата Оземпик у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

Способ применения

Препарат Оземпик применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи. Препарат Оземпик вводят п/к в живот, бедро или плечо. Место инъекции можно изменять без коррекции дозы. Препарат Оземпик нельзя вводить в/в и в/м.

При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3 дней (>72 ч). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.

Руководство по использованию

Предварительно заполненная шприц-ручка Оземпик поставляется в двух видах:

• Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для повышения дозы и поддержания терапевтической дозы 0.5 мг. Одна шприц-ручка содержит 1.5 мл раствора.
• Оземпик 1 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора.

В упаковку препарата Оземпик включены иглы НовоФайн Плюс.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать инъекционную иглу после каждой инъекции в соответствии с местными требованиями.

Шприц-ручка Оземпик предназначена только для индивидуального использования.

Препарат Оземпик нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Препарат Оземпик нельзя применять, если он был заморожен.

Препарат Оземпик можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн .

Всегда после каждой инъекции следует удалять иглу и хранить шприц-ручку Оземпик с отсоединенной иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Инструкция для пациентов по применению препарата Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки Оземпик .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза, затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Оземпик .

Данная шприц-ручка является предварительно заполненной шприц-ручкой. Она содержит 2 мг семаглутида и позволяет выбрать дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн длиной до 8 мм.

Иглы НовоФайн Плюс включены в упаковку.

Δ Важная информация

Обратите особое внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Оземпик и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 0.25 мг/доза или 0.5 мг/доза. Это особенно важно, если Вы применяете более одного инъекционного препарата.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шприц-ручки. Если раствор мутный и не бесцветный, не используйте шприц ручку.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С). Если защитная наклейка повреждена, не используйте иглу, т.к. в этом случае стерильность не гарантируется.

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете случайно уколоться иглой.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз.

Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

Δ Всегда для каждой инъекции используйте новую иглу. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

Δ Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы. На конце иглы должна появиться капля раствора.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции. Если капля раствора на конце иглы не появилась, повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменяйте иглу и повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата" еще раз. Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

Δ Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Оземпик не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимую дозу (0.25 мг или 0.5 мг) (рис. А). Если доза была выбрана неправильно, Вы можете поворачивать селектор дозы вперед или назад, пока не будет установлена правильная доза. Максимальная доза, которую можно установить, составляет 0.5 мг.

Селектор дозы изменяет дозу. Только счетчик дозы и указатель дозы покажут количество мг препарата в выбранной Вами дозе.

Вы можете выбрать до 0.5 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 0.5 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится "0.5".

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы: вперед, назад или, если набранная доза превышает количество мг препарата, оставшихся в шприц-ручке. Не считайте щелчки шприц-ручки.

Δ Всегда перед каждой инъекцией проверяйте, какое количество мг препарата Вы набрали по счетчику дозы и указателю дозы.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозы 0.25 мг или 0.5 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось

Чтобы определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. А): поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы.

Если он показывает "0.5", в шприц-ручке осталось не менее 0.5 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилось "0.5", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 0.5 мг.

Δ Если в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы, не используйте шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку Оземпик .

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы вернулся к "0" и медленно считайте до 6 (рис. С).
• Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

Δ Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой

Замените иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию". Убедитесь, что установили полную необходимую Вам дозу.

Никогда не дотрагивайтесь до счетчика дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждого использования надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат. Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой в соответствии с рекомендациями данными врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

Δ Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

Δ После каждой инъекции всегда сразу удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Δ Дополнительная важная информация:

• Всегда храните шприц-ручку и иглы к ней в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

Аккуратно обращайтесь со шприц-ручкой. Небрежное обращение или неправильное использование могут привести к введению неправильной дозы препарата, следствием чего могут стать высокая концентрация глюкозы крови или дискомфорт в области живота (тошнота или рвота).

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он был заморожен. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой или Вы можете почувствовать дискомфорт в области живота, такой, как тошнота или рвота.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он подвергся воздействию прямых солнечных лучей. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и жидкости.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не пытайтесь повторно заполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку необходимо выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

Инструкция для пациентов по применению препарата Оземпик 1 мг/доза раствор для п/к введения в предварительно заполненной шприц-ручке

Внимательно прочитайте данную инструкцию перед применением предварительно заполненной шприц-ручки Оземпик .

Используйте шприц-ручку только после того, как Вы научитесь ею пользоваться под руководством врача или медсестры.

Начните с проверки шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 1 мг/доза, затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями шприц-ручки и иглы.

Если Вы слабовидящий или у Вас имеются серьезные проблемы со зрением, и Вы не можете различить цифры на счетчике дозы, не используйте шприц-ручку без посторонней помощи. Помочь вам может человек с хорошим зрением, обученный использованию предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Оземпик .

Данная шприц-ручка является предварительно заполненной шприц-ручкой. Она содержит 4 мг семаглутида и позволяет выбрать только дозу 1 мг. Шприц-ручка разработана для использования с одноразовыми иглами НовоФайн длиной до 8 мм.

Иглы НовоФайн Плюс включены в упаковку.

Δ Важная информация

Обратите особое внимание на информацию, отмеченную такими значками, это очень важно для безопасного использования шприц-ручки.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом Оземпик и игла (пример)

1. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

• Проверьте название и цветовой код на этикетке шприц-ручки, чтобы убедиться, что в ней содержится препарат Оземпик 1 мг/доза. Это особенно важно, если Вы применяете более одного инъекционного препарата.
• Снимите колпачок со шприц-ручки (рис. А).

• Убедитесь, что раствор в шприц-ручке прозрачный и бесцветный (рис. В). Посмотрите в окошко шприц-ручки. Если раствор мутный и не бесцветный, не используйте шприц-ручку.

• Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку (рис. С). Если защитная наклейка повреждена, не используйте иглу, т.к. в этом случае стерильность не гарантируется.

• Наденьте иглу на шприц-ручку и поверните ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке (рис. D).

• Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его (рис. Е). Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

• Снимите и выбросьте внутренний колпачок иглы (рис. F). Если Вы попытаетесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу, Вы можете случайно уколоться иглой.

На конце иглы может появиться капля раствора. Это нормальное явление, однако, Вы все равно должны проверить поступление препарата, если Вы используете новую шприц-ручку в первый раз.

Не присоединяйте новую иглу до тех пор, пока Вы не будете готовы сделать инъекцию.

Δ Всегда для каждой инъекции используйте новую иглу. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование и введение неправильной дозы препарата.

Δ Никогда не используйте иглу, если она погнута или повреждена.

2. Проверка поступления препарата

• Перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки проверьте поступление препарата. Если шприц-ручка уже находится в использовании, то перейдите к операции 3 "Установка дозы".
• Поворачивайте селектор дозы, пока счетчик дозы не поравняется с символом проверки поступления препарата (••—) (рис. А).

• Держите шприц-ручку иглой вверх. Нажмите пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не возвратится к "0" (рис. В). "0" должен стоять напротив указателя дозы. На конце иглы должна появиться капля раствора.

На конце иглы может оставаться маленькая капля, но она не будет введена при инъекции.

Если капля раствора на конце иглы не появилась, повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата", но не более 6 раз. Если капля раствора так и не появилась, поменяйте иглу и повторите операцию "2" "Проверка поступления препарата" еще раз. Если капля раствора так и не появилась, утилизируйте шприц-ручку и используйте новую.

Δ Всегда перед использованием новой шприц-ручки в первый раз убедитесь в том, что на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует поступление препарата.

Если капля раствора не появилась, препарат не будет введен, даже если счетчик дозы будет двигаться. Это может указывать на то, что игла закупорена или повреждена.

Если Вы не проверите поступление препарата перед первой инъекцией с помощью каждой новой шприц-ручки, Вы можете не ввести необходимую дозу и ожидаемый эффект препарата Оземпик не будет достигнут.

3. Установка дозы

• Поверните селектор дозы, чтобы выбрать дозу 1 мг (рис. А). Продолжайте поворачивать до тех пор, пока счетчик дозы не остановится и не покажет "1".

Только счетчик дозы и указатель дозы покажут, что был выбран 1 мг.

Вы можете выбрать только 1 мг препарата на дозу. Если в шприц-ручке содержится менее 1 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится "1".

При каждом повороте селектора дозы раздаются щелчки, звук щелчков зависит от того, в какую сторону вращается селектор дозы: вперед, назад или, если Вы пытаетесь набрать дозу больше 1 мг. Не считайте щелчки шприц-ручки.

Δ Всегда перед каждой инъекцией по счетчику дозы и указателю дозы проверяйте, что был набран 1 мг.

Не считайте щелчки шприц-ручки.

С помощью селектора дозы нужно выбирать только дозу 1 мг. Доза 1 мг должна находиться точно напротив указателя дозы - такое положение гарантирует, что Вы получите правильную дозу препарата.

Сколько препарата осталось

Чтобы определить, сколько препарата осталось, используйте счетчик дозы (рис. А): поворачивайте селектор дозы до остановки счетчика дозы.

Если он показывает "1", в шприц-ручке осталось не менее 1 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилась цифра "1", то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 1 мг.

Δ Если в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы, не используйте шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку Оземпик .

4. Введение препарата

• Введите иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой (рис. А).
• Убедитесь, что счетчик дозы находится в поле Вашего зрения. Не дотрагивайтесь до счетчика дозы пальцами - это может прервать инъекцию.

• Нажмите пусковую кнопку до упора и удерживайте ее в этом положении, пока счетчик дозы не покажет "0" (рис. В). "0" должен находиться точно напротив указателя дозы. При этом Вы можете услышать или ощутить щелчок.

• Удерживайте иглу под кожей, после того, как счетчик дозы вернулся к "0" и медленно считайте до 6 (рис. С). Если Вы извлечете иглу из-под кожи раньше, Вы можете увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

• Извлеките иглу из-под кожи (рис. D). Если в месте инъекции появилась кровь, слегка прижмите к месту укола ватный тампон. Не массируйте место укола.

После завершения инъекции Вы можете увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которую Вы ввели.

Δ Всегда сверяйтесь с показаниями счетчика дозы, чтобы знать, какое количество мг препарата Вы ввели. Удерживайте пусковую кнопку до тех пор, пока счетчик дозы не покажет "0".

Как выявить закупорку или повреждение иглы

• Если после долгого нажатия на пусковую кнопку на счетчике дозы не появляется "0", это может означать закупорку или повреждение иглы.
• В этом случае Вы не получили препарат, даже если счетчик дозы изменил положение с исходной дозы, которую Вы установили.

Что делать с закупоренной иглой

Замените иглу как описано в операции 5 "После завершения инъекции" и повторите все шаги, начиная с операции 1 "Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию". Убедитесь, что установили полную необходимую Вам дозу.

Никогда не дотрагивайтесь до счетчика дозы во время введения препарата. Это может прервать инъекцию.

5. После завершения инъекции

• Положив наружный колпачок иглы на плоскую поверхность, введите конец иглы внутрь колпачка, не касаясь его или иглы (рис. А).

• Когда игла войдет в колпачок, осторожно наденьте наружный колпачок на иглу (рис. В).
• Отвинтите иглу и выбросьте ее, соблюдая меры предосторожности.

• После каждого использования надевайте на шприц-ручку колпачок, чтобы защитить содержащийся в ней раствор от воздействия света (рис. С).

Всегда после каждой инъекции выбрасывайте иглу, чтобы обеспечить комфортную инъекцию и избежать закупорки игл. Если игла закупорена, Вы не введете себе препарат. Выбрасывайте пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой в соответствии с рекомендациями данными врачом, медсестрой, фармацевтом или в соответствии с местными требованиями.

Δ Никогда не пытайтесь надеть внутренний колпачок обратно на иглу. Вы можете уколоться.

Δ После каждой инъекции всегда сразу удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.

Δ Дополнительная важная информация:

• Всегда храните шприц-ручку и иглы к ней в недоступном для всех, и в особенности для детей, месте.
• Никогда не передавайте свою шприц-ручку и иглы к ней другим лицам.
• Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Уход за шприц-ручкой

Аккуратно обращайтесь со шприц-ручкой. Небрежное обращение или неправильное использование могут привести к введению неправильной дозы препарата, следствием чего могут стать высокая концентрация глюкозы крови или дискомфорт в области живота (тошнота или рвота).

• Не оставляйте шприц-ручку в автомобиле или любом другом месте, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он был заморожен. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой или Вы можете почувствовать дискомфорт в области живота такой, как тошнота или рвота.
• Не применяйте препарат Оземпик , если он подвергся воздействию прямых солнечных лучей. В этом случае концентрация глюкозы крови может стать слишком высокой.
• Предохраняйте шприц-ручку от попадания на нее пыли, загрязнений и жидкости.
• Не мойте шприц-ручку, не погружайте ее в жидкость и не смазывайте ее. При необходимости шприц-ручку можно очищать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.
• Нельзя ронять или ударять шприц-ручку о твердую поверхность. Если Вы уронили шприц-ручку или сомневаетесь в ее исправности, присоедините новую иглу и проверьте поступление препарата перед тем, как сделать инъекцию.
• Не пытайтесь повторно заполнить шприц-ручку. Пустую шприц-ручку необходимо выбросить.
• Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• совместный прием со следующими препаратами:
  • мощные ингибиторы CYP3A4,
  • циклоспорин;
• совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не пользующиеся надежными средствами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ИБС;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

• ​​​​​​гиперчувствительность к семаглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. в семейном;
• множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа;
• сахарный диабет 1 типа (СД1);
• диабетический кетоацидоз.

Противопоказано применение препарата Оземпик у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности иди ограниченным опытом применения:

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

С осторожностью

Препарат Оземпик рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо - 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) во время клинических исследований являлись нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту, диарею и рвоту. В целом, данные реакции были легкой или средней степени тяжести и краткосрочными.

HP распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе частоты развития HP представлены по снижению степени серьезности.

Таблица 1. HP, выявленные при проведении клинических исследований 3a фазы

^a Гипогликемия, определенная как тяжелая (требующая помощи другого человека) или симптоматическая в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме крови <3.1 ммоль/л.

^b Осложнения диабетической ретинопатии - это сочетание из: необходимости в фотокоагуляции сетчатки глаза, необходимости в интравитреальном введении препаратов, кровоизлияния в стекловидное тело, развития слепоты, связанной с СД.

Частота основана на исследовании сердечно-сосудистых исходов.

^c Групповой термин, включающий также нежелательные реакции, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^d НР из постмаркетинговых источников

Двухлетнее исследование сердечно-сосудистых исходов и безопасности

В популяции пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний профиль HP был аналогичным таковому в других клинических исследованиях 3а фазы (описаны в подразделе "Клиническая эффективность и безопасность").

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Во время монотерапии препаратом Оземпик не наблюдалось эпизодов тяжелой гипогликемии. Гипогликемия тяжелой степени, в основном, наблюдалась при применении препарата Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином. Наблюдалось несколько эпизодов тяжелой гипогликемии при применении препарата Оземпик в комбинации с другими, за исключением производного сульфонилмочевины, пероральными гипогликемическими препаратами.

Гипогликемия по классификации Американской диабетической ассоциации наблюдалась у 11.3% (0.3 случая/пациенто-год) пациентов при добавлении семаглутида в дозе 1.0 мг к терапии ингибитором SGLT2 по сравнению с 2.0% (0.04 случая/пациенто-год) пациентов, получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0.7% (0.01 события/пациенто-год) и 0% пациентов соответственно.

HP со стороны ЖКТ

Во время терапии препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг у пациентов отмечалась тошнота, диарея и рвота. Большинство реакций были от легкой до средней степени тяжести и краткосрочными. HP стали причиной преждевременного выбывания из клинических исследований 3.9% и 5.9% пациентов соответственно. Чаще всего о HP сообщалось в первые месяцы терапии.

Пациенты с низкой массой тела при лечении семаглутидом могут испытывать больше НР со стороны ЖКТ.

В клинических исследованиях при одновременном применении ингибитора SGLT2 и семаглутида запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6.7% и 4% пациентов, получавших семаглутид 1.0 мг, соответственно, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота развития острого панкреатита, подтвержденного по результатам экспертной оценки, в исследованиях 3а фазы составила 0.3% при применении семаглутида и 0.2% при применении препарата сравнения. В двухлетнем исследовании сердечно-сосудистых исходов частота развития острого панкреатита, подтвержденная по результатам экспертной оценки, составила 0.5% при применении семаглутида и 0.6% при применении плацебо (см. раздел "Особые указания").

Осложнения диабетической ретинопатии

В двухлетнем клиническом исследовании, в котором участвовали пациенты с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском, длительным течением СД и неадекватным контролем гликемии, подтвержденные случаи осложнений диабетической ретинопатии развивались у большего количества пациентов, получавших препарат Оземпик (3.0%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1.8%). У пациентов с анамнезом диабетической ретинопатии в начале клинического исследования возрастание абсолютного риска развития осложнений было выше. У пациентов с отсутствием подтвержденного анамнеза диабетической ретинопатии количество событий было одинаковым при применении препарата Оземпик и плацебо.

В клиническом исследовании продолжительностью до 1 года частота HP, связанных с диабетической ретинопатией, была одинаковой в группе препарата Оземпик и препаратов сравнения.

Прекращение лечения по причине HP

Частота прекращения лечения по причине HP составила 8.7% для пациентов, получавших препарат Оземпик 1 мг. Наиболее частыми HP, приводившими к прекращению лечения, были нарушения со стороны ЖКТ.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (таких как, сыпь в месте введения, покраснение) у 0.6% и 0.5% пациентов, получавших семаглутид 0.5 мг и 1 мг, соответственно. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Иммуногенность

Вследствие потенциальных иммуногенных свойств белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут появиться антитела к семаглутиду после терапии препаратом Оземпик . В конце клинического исследования доля пациентов, у которых были обнаружены антитела к семаглутиду в любой момент времени, была низкой (1-2%) и ни у одного пациента не было обнаружено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим эндогенный ГПП-1 эффектом.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип -Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в т.ч. у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114.5 ± 3.7 мм рт.ст.), АД нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип -Рекордати 1 раз/сут и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое АД эффективно снизилось с исходных значений 172.6 ± 5.6 мм рт.ст. до 140.2 ± 8.7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Семаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р), произведенным методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae с последующей очисткой.

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р. ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге. Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты.

В отличие от нативного ГПП-1, продленный Т_1/2 семаглутида (около 1 недели) позволяет применять его п/к 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимых стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счет уменьшения массы тела. Помимо этого, семаглутид снижает предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

В клинических исследованиях семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал систолическое АД и уменьшал воспаление.

В исследованиях на животных семаглутид подавляет развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамика

Все фармакодинамические исследования были проведены после 12 недель терапии (включая период увеличения дозы) в равновесной концентрации семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. По сравнению с плацебо терапия семаглутидом 1 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) привела к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении: концентрации глюкозы натощак (1.6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 ч после приема пищи (4.1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1.7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0.6-1.1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.

Функция β-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. После в/в струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением, соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность β-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8-21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14-15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела и состав тела

Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения, дулаглутидом и инсулином гларгин) (см. раздел "Клиническая эффективность и безопасность"). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18-35% во время трех последовательных приемов пищи ad libitum. Этому способствовали стимулированные семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и после приема пищи, улучшенный контроль потребления пищи, ослабление тяги к еде, особенно с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и постпрандиальные липиды

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП натощак на 12% и 21%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (ЭФс)

Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в равновесной концентрации до 1.5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2.

Эффективность и безопасность препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях 3а фазы. Из них пять клинических исследований в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно клиническое исследование оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый исход. В дополнение были проведены два клинических исследования препарата Оземпик 3 фазы с участием японских пациентов.

В дополнение было проведено исследование 3b фазы для сравнения эффективности и безопасности препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю с дулаглутидом 0.75 мг и 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно. Также было проведено клиническое исследование 3b фазы с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2).

Терапия препаратом Оземпик продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшение показателя HbA_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечение с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом замедленного высвобождения и дулаглутидом).

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения ИМТ и массы тела (кг), длительность сахарного диабета (СД) и почечная недостаточность не повлияли на эффективность препарата Оземпик .

Монотерапия

Монотерапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 недель по сравнению с плацебо привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.5%, -1.6% против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (-2.5 ммоль/л, -2.3 ммоль/л против -0.6 ммоль/л соответственно) и массы тела (-3.7 кг, -4.5 кг против -1.0 кг соответственно).

Препарат Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона)

Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 недель по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.3%, -1.6% против -0.5% соответственно), ГПН (-2.1 ммоль/л, -2.6 ммоль/л против -1.1 ммоль/л соответственно) и массы тела (-4.3 кг, -6.1 кг против -1.9 кг соответственно). Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала систолическое АД от исходного значения в 132.6 мм рт.ст. (-5.1 мм рт.ст., -5.6 мм рт.ст. против -2.3 мм рт.ст. соответственно). Изменений диастолического АД не происходило.

Препарат Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Терапия препаратом Оземпик 0.5 мг по сравнению с дулаглутидом 0.75 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1.5% против -1.1%), ГПН (-2.2 ммоль/л против -1.9 ммоль/л) и массы тела (-4.6 кг против -2.3 кг) соответственно.

Терапия препаратом Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1.5 мг оба 1 раз в неделю на протяжении 40 недель, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей HbA_1c (-1.8% против -1.4%), ГПН (-2.8 ммоль/л против -2.2 ммоль/л) и массы тела (-6.5 кг против -3.0 кг) соответственно.

Препарат Оземпик по сравнению с эксенатидом замедленного высвобождения, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины

Терапия препаратом Оземпик 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом замедленного высвобождения 2.0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.5% против -0.9%), ГПН (-2.8 ммоль/л против -2.0 ммоль/л) и массы тела (-5.6 кг против -1.9 кг) соответственно.

Препарат Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины)

Терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.2%, -1.6% против -0.8% соответственно) и массы тела (-3.5 кг, -5.2 кг против +1.2 кг соответственно).

Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для препарата Оземпик 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (-2.7 ммоль/л против -2.1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для препарата Оземпик 0.5 мг (-2.0 ммоль/л против -2.1 ммоль/л).

Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3.1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении препарата Оземпик 0.5 мг (4.4%) и Оземпик 1 мг (5.6%) по сравнению с инсулином гларгин (10.6%).

Больше пациентов достигли показателя HbA_1c <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении препарата Оземпик 0.5 мг (47%) и Оземпик 1 мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).

Препарат Оземпик по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

Терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 недель привела к статистически более значимому снижению показателей HbA_1c (-1.4%, -1.8% против -0.1% соответственно), ГПН (-1.6 ммоль/л, -2.4 ммоль/л против -0.5 ммоль/л соответственно) и массы тела (-3.7 кг, -6.4 кг против -1.4 кг соответственно). Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении препарата Оземпик и плацебо. Доля пациентов с показателем HbA_1c ≤8% на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3.1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении препарата Оземпик по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем HbA_1c >8% на скрининге.

Препарат Оземпик по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином).

Терапия препаратом Оземпик в дозе 1 мг 1 раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо раз в неделю в течение 30 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA_1c( -1.5% против -0.1% соответственно), ГПН(-2,2 ммоль/л против 0 ммоль/л, соответственно)и массы тела (-4.7 кг против -0.9 кг соответственно).

Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины

На 30-й неделе клинических исследований (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему") была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й неделе показатель HbA_1с снизился на 1.6% и на 1.5% при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг, соответственно, и увеличился на 0.1% при применении плацебо.

Комбинация с предварительно смешанным инсулином ± 1-2 пероральных гипогликемических препарата

На 30-й неделе клинических исследований (см. подраздел "Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему") была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без двух пероральных гипогликемических препаратов). На 30-й неделе показатель HbA_1c снизился на 1.3% и на 1.8% при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг, соответственно, и снизился на 0.4% при применении плацебо.

Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя HbA_1c

До 79% пациентов достигли целей лечения в отношении снижения показателя HbA_1c <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении препарата Оземпик по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид замедленного высвобождения, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.

Доля пациентов, достигших показателя HbA_1c менее 7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении препарата Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг (до 66% и 74%, соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид замедленного высвобождения (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0.75 мг (44%) и дулаглутид 1.5 мг (58%).

Масса тела

Монотерапия препаратом Оземпик 1 мг или терапия в комбинации с 1-2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6.5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2 лет.

После одного года терапии потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (46% и 13%) и 1 мг (до 62% и 24%), по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом замедленного высвобождения (до 18% и до 4%).

В клиническом исследовании длительностью 40 недель потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (44% и 14%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0.75 мг (23% и 3%). Потери массы ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 1 мг (до 63% и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1.5 мг (30% и 8%).

В сердечно-сосудистом клиническом исследовании потери массы тела ≥5% и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших препарат Оземпик 0.5 мг (36% и 13%) и 1 мг (47% и 20%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0.5 мг (18% и 6%) и 1 мг (19% и 7%).

ГПН и постпрандиальное увеличение концентрации глюкозы

Во время всех трех ежедневных приемов пищи препарат Оземпик 0.5 мг и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2.8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1.2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Функция β-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность

В ходе терапии препаратом Оземпик 0.5 мг и 1 мг произошло улучшение функции β-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции β-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (HOMA-IR) (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Липиды

Во время клинических исследований препарата Оземпик наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см. выше подраздел "Фармакодинамика").

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему

3297 пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в двойное слепое клиническое исследование длительностью 104 недели на получение препарата Оземпик 0.5 мг или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо 0.5 мг или 1 мг в дополнение к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний в течение последующих двух лет.

Терапия препаратом Оземпик привела к снижению на 26% риска первичного комбинированного исхода, включающего смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты инфаркта миокарда без смертельного исхода (26%), но без изменений в частоте смерти по причине сердечно-сосудистой патологии.

Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно. Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0.64.

В дополнение к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний терапия препаратом Оземпик в дозах 0.5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0.5 мг и 1 мг в течение 104 недель привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя HbA_1с (-1.1% и -1.4% против -0.4% и -0.4% соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении препарата Оземпик 0.5 мг (3.5-5.1 мм рт.ст.) и Оземпик 1 мг (5.4-7.3 мм рт.ст.) в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям диастолического АД между препаратом Оземпик и препаратами сравнения.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 ± 2.09 нг/мл и 7.66 ± 5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое Т_max, одинаковый Т_1/2; значения С_max и AUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип -Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина повышается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Т_1/2 семаглутида равный приблизительно 1 неделе делает возможным режим дозирования препарата Оземпик 1 раз в неделю.

Всасывание

Время достижения С_max в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата.

Равновесная концентрация препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4-5 недель однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0.5 мг и 1 мг средние показатели его равновесной концентрации у пациентов с СД2 составили около 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно.

Экспозиция для доз семаглутида 0.5 мг и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе.

При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.

Распределение

Средний V_d семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12.5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм

Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.

Выведение

ЖКТ и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 - через кишечник.

Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида.

У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0.05 л/ч. С элиминационным Т_1/2 примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после введения последней дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.

Возраст. На основании данных, полученных в ходе клинических исследований 3а фазы, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Раса. Расовая группа (белая, черная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида равные 0.5 мг и 1 мг обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида равной 0.5 мг. Это также было показано на основании данных клинических исследований 3а фазы для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида равной 0.5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводили.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина и его метаболитов в материнское молоко, риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов медленных кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов медленных кальциевых каналов.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. раздел "Доклинические данные по безопасности").

Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Противопоказано применять семаглутид во время беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать контрацепцию во время терапии семаглутидом. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию семаглутидом необходимо прекратить. Из-за длительного Т_1/2 терапию семаглутидом необходимо прекратить как минимум за 2 месяца до планируемого наступления беременности (см. раздел "Фармакокинетика").

Период грудного вскармливания

У лактирующих крыс семаглутид проникал в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Противопоказано применять семаглутид в период грудного вскармливания.

Фертильность

Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.

Синдром слабости синусового узла

У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка

Хотя контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

ИБС

Предполагается, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема некоторых препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии. Очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией может наблюдаться увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи развития инфаркта миокарда (см. раздел "Побочное действие").

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и другие лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение лерканидипина противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые дозы 10 мг, как правило, пациенты переносят хорошо, к увеличению суточной дозы до 20 мг следует подходить с осторожностью.

Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести; следовательно, нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, что обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, мутность экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, т.к. мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно принят за один из симптомов инфекционного перитонита с последующей госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.

Применение препарата Оземпик противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Препарат Оземпик не заменяет инсулин. Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинзависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1Р (см. раздел "Режим дозирования").

Реакции со стороны ЖКТ

Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с HP со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т.к. тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.

Острый панкреатит

При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Оземпик должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Оземпик возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.

Гипогликемия

Пациенты, получающие препарат Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения препаратом Оземпик риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Диабетическая ретинопатия

Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом (см. раздел "Побочное действие"). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.

Сердечная недостаточность

Отсутствует опыт применения препарата Оземпик у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Заболевания щитовидной железы

В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и о симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса). Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.

Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека.

В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей при клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода. Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Оземпик не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Оземпик в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому ингибиторы CYP3A4, применяемые одновременно, могут взаимодействовать с метаболизмом и элиминацией лерканидипина. Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного назначения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел "Противопоказания").

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при применении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как AUC циклоспорина повысилась на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и 21% повышение AUC циклоспорина.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно (см. раздел "Противопоказания").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т.к. одновременный прием может привести к увеличению системной доступности препарата и увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

К совместному применению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а контроль АД должен осуществляться в этом случае чаще, чем обычно (см. раздел "С осторожностью").

Этанол (алкоголь)

При приеме сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты класса III, такие как амиодарон, соталол (см. раздел "С осторожностью").

Мидазолам

При одновременном назначении 20 мг мидазолама внутрь у пожилых добровольцев абсорбция лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (T_max было отсрочено с 1.75 до 3 ч) (см. раздел "С осторожностью"). Концентрации мидазолама не изменялись.

Метопролол

При совместном приеме лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени), биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при приеме других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безопасно применять с препаратами, блокирующими β-адренорецепторы, но может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "С осторожностью").

Дигоксин

При совместном применении лерканидипина (20 мг) с дигоксином не было выявлено признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось среднее увеличение C_max дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет дигиталисной интоксикации (см. раздел "С осторожностью").

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное у добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина (800 мг/сут) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но при более высоких дозах необходимо проявлять осторожность, поскольку биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина могут увеличиться.

Симвастатин

При повторном приеме дозы 20 мг лерканидипина совместно с 40 мг симвастатина AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а AUC его активного β-гидроксикилированного метаболита - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Однако, когда прием лерканидипина переносят на утренние часы, а симвастатина на вечерние, лекарственного взаимодействия не наблюдается.

Варфарин

Совместное применение 20 мг лерканидипина у здоровых добровольцев натощак не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может одновременно применяться с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на АД

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с ГКС.

Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и ингибирования транспортеров лекарственных препаратов.

Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.

Парацетамол

При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC_{0-60 мин} и C_max парацетамола снизились на 27% и 23%, соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC_{0-5 ч}) при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0.03 мг этинилэстрадиола/0.15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. C_max не изменилась ни для одного из компонентов.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). C_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.

Дигоксин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0.5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 3.5 дней.

Варфарин

Семаглутид не изменял системную экспозицию или C_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.

Несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Оземпик , могут вызвать деградацию семаглутида. Оземпик нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 ч. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.

Симптомы: в ходе клинических исследований сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой HP, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Лечение: специфического антидота при передозировке препарата Оземпик не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный Т_1/2 препарата (примерно 1 неделя), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.