Зантак и Роксера Плюс

• язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка, в т.ч. связанные с приемом НПВС;
• профилактика язв двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), особенно у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе;
• язвы двенадцатиперстной кишки, связанные с инфицированием Helicоbacter pylori;
• послеоперационные язвы;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• рефлюкс-эзофагит;
• купирование болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• хроническая эпизодическая диспепсия, характеризующаяся эпигастральными или загрудинными болями, которые связаны с приемом пищи или нарушают сон, но не относятся к вышеперечисленным состояниям;
• профилактика стрессовых язв желудка у тяжелобольных пациентов;
• профилактика рецидивов кровотечения из пептических язв;
• профилактика синдрома Мендельсона (аспирация кислотного содержимого желудка во время наркоза).

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).

Таблетки и таблетки шипучие

Внутрь взрослым при обострении язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественной язвы желудка назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь. В большинстве случаев язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка заживают в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель. При лечении язвы двенадцатиперстной кишки прием препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут более эффективен, чем прием доз по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг 1 раз на ночь. Повышение дозы не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

При длительной профилактике рецидивов язв двенадцатиперстной кишки и желудка назначают по 150 мг 1 раз/сут (на ночь). Для курящих пациентов более предпочтительно увеличение дозы до 300 мг на ночь (т.к. курение ассоциируется с большей частотой рецидивов язв).

Для лечения язв, связанных с приемом НПВС, назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8-12 недель, для профилактики - по 150 мг 2 раза/сут во время лечения НПВС.

Для лечения язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 150 мг 2 раза/сут (утром и вечером) или 300 мг 1 раз/сут (на ночь) в сочетании с амоксициллином в дозе 750 мг 3 раза/сут и метронидазолом 500 мг 3 раза/сут в течение 2 недель. Лечение Зантаком должно продолжаться еще в течение последующих 2 недель. Данная схема значительно сокращает частоту рецидивов язв двенадцатиперстной кишки.

При послеоперационных язвах назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни для лечения острого рефлюкс-эзофагита назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8 недель; при необходимости курс лечения можно продлить до 12 недель. При среднетяжелом и тяжелом течении рефлюкс-эзофагита доза может быть увеличена до 150 мг 4 раза/сут при продолжительности лечения до 12 недель. При проведении профилактической терапии при рефлюкс-эзофагите рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Для купирования болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При недостаточной эффективности лечение может быть продолжено в той же дозе в течение следующих 2 недель.

При синдроме Золлингера-Эллисона начальная доза составляет 150 мг 3 раза/сут, при необходимости доза может быть увеличена. Дозы до 6 г/сут переносились хорошо.

При хронических эпизодах диспепсии Зантак назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 6 недель. В случае отсутствия положительного эффекта от лечения, а также в случае ухудшения состояния на фоне лечения следует провести тщательное обследование.

Для профилактики кровотечений из стрессовых язв у тяжелобольных пациентов, а также для профилактики рецидивирующих кровотечений из пептических язв после того, как пациент сможет принимать пищу через рот, парентеральное применение Зантака можно заменить назначением препарата внутрь в дозе 150 мг 2 раза/сут.

Для профилактики развития синдрома Мендельсона назначают Зантак в дозе 150 мг за 2 ч до наркоза, а также, желательно, 150 мг накануне вечером. Возможно парентеральное применение Зантака.

Для профилактики синдрома Мендельсона роженицам во время родов назначают по 150 мг через каждые 6 ч, но в случае, если потребуется проведение общей анестезии, то перед ней следует одновременно с Зантаком применять водорастворимые антациды (например, натрия цитрат).

Детям для лечения пептической язвы рекомендуется доза 2-4 мг/кг 2 раза/сут; максимальная суточная доза - 300 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин) отмечается кумуляция и повышение плазменной концентрации ранитидина. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Больным, находящимся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или на длительном гемодиализе, препарат назначают в дозе 150 мг сразу после окончания сеанса диализа.

Раствор для инъекций может быть введен в виде:

• медленной (свыше 2 мин) в/в инъекции в дозе 50 мг, которая разводится до объема 20 мл и вводится каждые 6-8 ч;
• интермиттирующей в/в инфузии со скоростью 25 мг/ч в течение 2 ч, с повторным введением через 6-8 ч;
• в/м инъекции в дозе 50 мг каждые 6-8 ч.

Для профилактики кровотечения из стрессовых язв и рецидивов кровотечений из пептической язвы у тяжелобольных пациентов Зантак вводят в начальной дозе 50 мг в виде медленной в/в инъекции, а затем проводят длительную в/в инфузию со скоростью 0.125-0.250 мг/кг/ч. Парентеральная терапия продолжается до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу. Далее возможен переход на прием Зантака внутрь.

Для профилактики синдрома Мендельсона рекомендуемая доза составляет 50 мг в/м или медленно в/в за 45-60 мин до анестезии.

Пациентам с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин рекомендуемая доза Зантака для парентерального применения - 25 мг.

• острая порфирия (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ранитидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и печеночной недостаточности, при циррозе печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.

Для дозировки 40 мг + 10 мг

Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, запор, рвота, боли в животе, преходящие и обратимые изменения функциональных печеночных тестов; в отдельных случаях - развитие гепатита (гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного), сопровождающегося или не сопровождающегося желтухой (как правило, обратимого); редко - диарея, острый панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз, панцитопения, иногда - гипо- и аплазия костного мозга, иммунная гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмия, брадикардия, AV-блокада; редко - васкулит.

Со стороны ЦНС: головная боль (иногда сильная), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; редко - раздражительность, шум в ушах, нечеткость зрения, возможно связанная с изменением аккомодации, непроизвольные обратимые двигательные нарушения, непроизвольные движения; преимущественно у тяжелобольных и пожилых пациентов - спутанность сознания, депрессии и галлюцинации.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная эритема, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, артериальная гипотензия, лихорадка, боли в грудной клетке.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо; редко - обратимая импотенция, появление набухания или ощущения дискомфорта в грудных железах у мужчин.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.

Блокатор гистаминовых H₂-рецепторов. Снижает базальную и стимулированную раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой, действием гистамина, гастрина и других биогенных стимуляторов секрецию хлористоводородной (соляной) кислоты.

Уменьшает как объем секрета, так и содержание в нем хлористоводородной (соляной) кислоты и пепсина. Способствует увеличению рН желудочного содержимого, что приводит к снижению активности пепсина. Продолжительность действия ранитидина после однократного приема - 12 ч.

Helicobacter pylori определяется приблизительно у 95% пациентов с язвами двенадцатиперстной кишки и у 80% пациентов с язвами желудка. При сочетании ранитидина с амоксициллином и метронидазолом примерно в 90% случаев отмечается эрадикация Helicobacter pylori. Такая комбинация препаратов значительно снижает частоту обострений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.

Всасывание

При приеме внутрь биодоступность ранитидина составляет примерно 50%. После приема внутрь препарата в дозе 150 мг C_max достигается через 2-3 ч и составляет 300-550 нг/мл.

После в/м введения C_max достигается в пределах 15 мин после введения и составляет 300-500 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Ранитидин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше, чем в плазме). Плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Не подвергается интенсивному метаболизму. Метаболизм ранитидина не отличается при парентеральном введении и при приеме внутрь и протекает с образованием небольших количеств N-оксида (6%), S-оксида (2%), десметилранитидина (2%) и аналога фуроевой кислоты (1-2%).

Выведение

T_1/2 составляет 2-3 ч.

После приема ³H-ранитидина в дозе 150 мг 60-70% препарата выводится с мочой и 26% - с калом; причем 35% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

После в/в введения ³H-ранитидина в дозе 150 мг 93% препарата выделяется с мочой и 5% - с калом; в первые 24 ч 70% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженных нарушениях функции почек концентрация ранитидина в плазме повышается.

Розувастатин

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Ранитидин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше чем в плазме).

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Клинические данные по безопасности применения ранитидина в педиатрии ограничены.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение Зантаком может маскировать симптомы, связанные с карциномой желудка. Поэтому у пациентов с язвой желудка (и у пациентов среднего и пожилого возраста при изменении или появлении новых симптомов диспепсии) перед началом лечения Зантаком необходимо исключить возможность малигнизации.

Препарат не следует резко отменять, существует опасность возникновения синдрома "рикошета".

При длительном лечении ослабленных больных в условиях стресса возможны бактериальные поражения желудка с последующим распространением инфекции.

Необходимо регулярное наблюдение за пациентами (особенно пожилыми и больными с язвенной болезнью в анамнезе), принимающими ранитидин в сочетании с НПВС.

Имеются отдельные сообщения о том, что ранитидин может способствовать развитию острого приступа порфирии, в связи с чем необходимо избегать его применения у пациентов с острой порфирией в анамнезе.

Шипучие таблетки Зантак содержат натрий, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которым показано ограничение приема натрия.

В связи с тем, что шипучие таблетки Зантак содержат аспартам, их следует применять с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией.

Известно о редких случаях брадикардии при быстром парентеральном введении Зантака, что обычно наблюдалось у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию нарушений сердечного ритма. Не следует превышать рекомендованную скорость введения препарата.

Следует учитывать, что ранитидин выводится через почки, и поэтому уровень препарата в плазме повышается при почечной недостаточности тяжелой степени. Поэтому необходимо корректировать режим дозирования.

При парентеральном введении препарата в высоких дозах более 5 дней может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов.

Зантак следует принимать через 2 ч после приема итраконазола или кетоконазола во избежание значительного уменьшения их всасывания.

На фоне приема препарата может повышаться активность глутаматтранспептидазы.

Прием Зантака может быть причиной ложноположительной реакции на проведение пробы на наличие белка в моче.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (в т.ч. Зантак) могут противодействовать влиянию пентагастрина и гистамина на кислотообразующую функцию желудка, поэтому в течение 24 ч, предшествующих тесту, применять Зантак не рекомендуется.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов могут подавлять кожную реакцию на гистамин, приводя таким образом к ложноотрицательным результатам. Поэтому перед проведением диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа Зантак следует отменить.

Во время лечения следует избегать употребления продуктов питания, напитков и других лекарственных средств, которые могут вызвать раздражение слизистой оболочки желудка.

Курение снижает эффективность применения Зантака.

Неиспользованные смеси должны быть уничтожены в течение 24 ч после приготовления.

Поскольку исследования на совместимость растворов проводились только в поливинилхлоридных инфузионных пакетах (в стеклянных для бикарбоната натрия) и поливинилхлоридных системах, предполагается, что адекватная стабильность может быть достигнута и при применении полиэтиленовых пакетов.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зантака у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата Зантак необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно нарушение памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

Полагают, что блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов уменьшают ульцерогенное действие НПВС на слизистую оболочку желудка.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение клиренса варфарина. Описан случай развития гипопротромбинемии и кровотечения у пациента, получающего варфарин.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута; с глибенкламидом - описаны случаи развития гипогликемии; с кетоконазолом, итраконазолом - уменьшается абсорбция кетоконазола, итраконазола.

При одновременном применении с метопрололом возможно повышение концентрации в плазме крови и увеличение AUC и T_1/2 метопролола.

При одновременном применении с сукральфатом в высоких дозах (2 г) возможно нарушение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно снижение выведения прокаинамида почками, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

Имеются данные о повышении абсорбции триазолама при его одновременном применении, по-видимому, в связи с изменением pH содержимого желудка под влиянием ранитидина.

Полагают, что при одновременном применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и увеличение риска развития токсичности.

При одновременном применении с фуросемидом умеренно выражено повышение биодоступности фуросемида.

Описан случай развития желудочковой аритмии (бигеминии) при одновременном применении с хинидином; с цизапридом - описан случай развития кардиотоксичности.

Нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови при его одновременном применении с ранитидином.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Нерекомендованные комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и С_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.

Другие взаимодействия

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.

Симптомы: судороги, брадикардия, желудочковые аритмии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию; при развитии судорог - диазепам в/в, при брадикардии и желудочковых аритмиях - вводят атропин, лидокаин. Ранитидин может быть удален из плазмы при гемодиализе.