Зарквин и Хирокаин

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония.

Взрослые

Анестезия при хирургических вмешательствах: при больших хирургических вмешательствах, интратекальная, блокада периферических нервов; при малых хирургических вмешательствах, например, инфильтрационная анестезия, перибульбарная блокада (в глазной хирургии).

Купирование болевого синдрома: продолжительная эпидуральная инфузия, однократное или многократное болюсное эпидуральное введение препарата для купирования болевого синдрома, особенно в послеоперационном периоде.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Дети

Обезболивание (подвздошно-паховые и подвздошно-подчревные блокады.

Внутрь, 400 мг 1 раз в сут, независимо от приема пищи.

Курс лечения - 7-10 дней.

Максимальная разовая доза: 400 мг. Максимальная суточная доза: 400 мг.

Для пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция доз.

При клиренсе креатинина до 40 мл/мин - начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 400 мг ежедневно.

При клиренсе креатинина <40 мл/мин, пациентам на гемодиализе, постоянном амбулаторном перитонеальном диализе начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 200 мг ежедневно.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, прием препарат осуществляется после завершения процедуры гемодиализа.

Максимальную дозу левобупивакаина рассчитывают в зависимости от массы тела пациента и его физикального статуса, также доза зависит от лекарственной формы, места и пути введения. Возможны индивидуальные различия во времени начала действия лекарственного средства и в длительности блокады. Согласно данным клинических исследований, при эпидуральном введении левобупивакаина адекватная для хирургического вмешательства сенсорная блокада развивается в течение 10-15 мин, а регрессирует через 6- 9 ч.

При введении левобупивакаина для купирования боли в послеоперационном периоде необходимо учитывать дозу анестезирующего средства, введенного во время хирургического вмешательства.

Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 150 мг. Для поддержания длительной моторной и сенсорной блокады при продолжительных вмешательствах может потребоваться повторное введение анестетика. Максимальная доза левобупивакаина, которую можно ввести в течение 24 ч, равна 400 мг. При лечении болевого синдрома в послеоперационном периоде доза не должна превышать 18.75 мг/ч.

Для анестезии во время операции кесарева сечения левобупивакаин нельзя вводить в концентрации превышающей 5 мг/мл. Максимальная рекомендуемая доза составляет 150 мг.

При эпидуральной инфузии с целью обезболивания родов доза левобупивакаина не должна превышать 12.5 мг/ч.

• повышенная чувствительность к гатифлоксацину, другим представителям класса хинолона или другим компонентам препарата;
• сахарный диабет;
• удлинение интервала QT;
• одновременный прием противоаритмических препаратов класса IA(в т.ч. хинидин, прокаинамид) или класса III (в т.ч., амиодарон, соталол);
• неконтролируемая гипокалиемия;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью:

• при заболеваниях ЦНС (выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения, эпилепсия), предрасполагающих к возникновению судорожных припадков и снижению порога судорожной готовности;
• пожилым пациентам;
• при состояниях, предрасполагающих к аритмии (в т.ч. брадикардия, острая ишемия миокарда);
• у пациентов, принимающих антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, а так же препараты, способные удлинить интервал QT(в т.ч. цизаприд, эритромицин), т.к. возможно аддитивное действие, а соответствующие фармакокинетические исследования до настоящего времени не проведены;
• при почечной недостаточности (клиренсе креатинина <40 мл/мин).

Общие противопоказания к регионарной анестезии; повышенная чувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим средствам группы амидов; в/в регионарная анестезия (блокада по Биру); значительное снижение АД (например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке); парацервикальная блокада в акушерской практике; дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

С осторожностью

Введение длительностью более 24 ч; пациенты, получающие антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты); регионарная анестезия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, с тяжелыми нарушениями ритма сердца; у пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС; у пациентов, получающих другие местные анестетики либо препараты, схожие по структуре с местными анестетиками амидного типа; у пациентов с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени.

Наиболее часто (более чем в 3%) наблюдаются: тошнота, диарея, головная боль, головокружение, вагинит.

С частотой 0.1-3%:

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревога, парестезии, бессонница, сонливость, тремор, беспокойство, волнение.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, сыпь, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: болезненное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышается риск тендинита или разрыва сухожилия, артралгия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, боль в животе, гастрит, метеоризм, запор, глоссит, стоматит, язвы языка, кандидоз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, извращение вкуса, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, учащенное сердцебиение.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, зуд, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка, отек лица и конечностей, потливость, астения, боль в спине, груди, гипо- или гипергликемия.

С частотой менее 0.1%:

со стороны нервной системы: атаксия, судороги, деперсонализация, депрессия, галлюцинации, враждебность, гиперестезии, мигрень, эйфория, приступы страха.

Со стороны кожных покровов: макуло-папулезная сыпь, везикулярная сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, оссалгия, миалгия, миастения.

Со стороны пищеварительной системы: дисфагия, гингивит, неприятный запах изо рта, отек языка, колит (в т.ч. псевдомембранозный), желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, гипервентиляция.

Со стороны органов чувств: паросмия, птоз, нарушения вкуса (в т.ч. его потеря), боли в ушах, глазах, светобоязнь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, повышение АД, загрудинная боль.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, сахарный диабет.

Лабораторные показатели: нейтропения, повышение уровней аланинтрансферазы, аспарагинтрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы, гипербилирубинемия, электролитные нарушения.

Прочие: непереносимость этанола, цианоз, лимфаденопатия, боли в шее.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, в серьезных случаях анафилактический шок; гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; неизвестно - судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич (может быть симптомом или признаком синдрома конского хвоста).

Со стороны органа зрения: неизвестно - нечеткость зрения, птоз, миоз, энофтальм (может быть симптомом или признаком преходящего синдрома Горнера).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - АV-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия, снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота; неизвестно - гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля функции сфинктеров.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - гипергидроз, ангидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; неизвестно - подергивание мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - дисфункция мочевого пузыря.

Перинатальные состояния: часто - дистресс-синдром плода.

Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм.

Общие реакции: гипертермия.

При применении местных анестезирующих средств нежелательные реакции развиваются редко, однако они могут возникать при передозировке или при случайной внутрисосудистой инъекции и при этом носят серьезный характер.

Описаны случаи перекрестной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Случайное интратекальное введение может привести к спинальной анестезии на очень высоком уровне.

Гатифлоксацин действует бактерицидно, воздействуя на процессы репликации бактериальной ДНК (мишенью являются топоизомеры II и IV, которые осуществляют изменение пространственной конфигурации молекулы ДНК на различных этапах ее репликации). Взаимодействуя с топоизомеразой IV, вызывает разрыв молекулы ДНК уже после репликации. Активен в отношении многих штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo.

Гатифлоксацин активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichiacoli, Haemophilusinfluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Acinetobacter Iwoffii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp.; в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; в отношении анаэробных бактерий: Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Prevotella spp., Peptococcus spp., а так же в отношении Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Местноанестезирующее средство и анальгетик длительного действия. Блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на сердечно-сосудистую и ЦНС.

В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин.

Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 ч ограничены.

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность составляет 96%. После приема внутрь однократной дозы 400 мг C_max в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 4.2 мг/л. Постоянная концентрация в плазме достигается на третий день лечения. Средние устойчивые пиковые и самые низкие концентрации в плазме при курсовом приеме 400 мг препарата один раз в сут составляют приблизительно 4.2 мг/мл и 0.4 мг/мл, соответственно. Связывание гатифлоксацина с белками плазмы составляет приблизительно 20% и не зависит от концентрации препарата. Вследствие низкой связи с белками концентрация гатифлоксацина в слюне приблизительно равна концентрации в плазме. Средний V_d гатифлоксацина колеблется от 1.5 до 2.0 л/кг. Гатифлоксацин хорошо проникает во многие ткани и жидкости организма (в т.ч. альвеолярную и легочную ткань, половые органы, слюну).

Гатифлоксацин у человека подвергается ограниченной биотрансформации, менее 1% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов - этилендиамина и метилэтилендиамина.

Более 70% дозы препарата после приема внутрь выводится в течение 48 ч в неизменном виде почками и 5% через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения гатифлоксацина колеблется от 7 до 14 ч и не зависит от дозы и пути введения препарата. Почечный клиренс не зависит от принятой дозы, среднее значение составляет от 124 до 161 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При умеренном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. Однако, учитывая, что гатифлоксацин в основном выводится почками, пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, а также пациентам, находящимся на гемодиализе или постоянном перитониальном амбулаторном диализе, требуется снижениедозы. Сведения о том, как изменяется фармакокинетика гатифлоксацина при тяжелом поражении печени, отсутствуют.

В клинических исследованиях у человека показано, что распределение левобупивакаина после в/в введения в основном такое же, как у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы и от пути введения, поскольку на абсорбцию лекарственного средства из места введения влияет васкуляризация ткани.

Исследования in vitro показано, что связывание левобупивакаина с белками плазмы крови у человека составляет >97% при концентрации от 0.1 мкг/мл до 10 мкг/мл.

В исследованиях клинической фармакологии при в/в введении 40 мг левобупивакаина средний T_1/2 составил около 80±22 мин, C_max 1.4±0.2 мкг/мл и AUC 70±27 мкг×мин/мл.

При эпидуральном введении 75 мг (0.5%) и 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина, а также при блокаде плечевого сплетения левобупивакаином в дозе 1 мг/кг (0.25%) и 2 мг/кг (0.5%) средние С_max и AUC_(0-24) препарата приблизительно пропорциональны вводимой дозе. После эпидурального введения 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина средние значения С_max и AUC составляют 0.58 мкг/мл и 3.56 мкг×ч/мл соответственно.

V_d после в/в введения составляет 67 л.

Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидроксилевобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro было показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются десбутил-левобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Данные исследования показали, что метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен.

Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

При введении в виде в/в инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный T_1/2 - 1.3 ч. После в/в введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится почками. 24% - через кишечник.

Не применять для парацервикальной блокады у беременных. Учитывая случаи брадикардии у плода при введении бупивакаина, нельзя исключить такое же действие левобупивакаина.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Клинических данных по применению левобупивакаина в I триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенного действия препарата зарегистрировано не было. В то же время, при том системном уровне экспозиции левобупивакаина, который достигается в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, при отсутствии явной необходимости женщинам в I триместре беременности левобупивакаин вводить не следует.

Дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Неизвестно, выделяется ли левобупивакаин с грудным молоком у человека. По-видимому, левобупивакаин выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

Назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Гатифлоксацин может вызывать неврологические побочные эффекты, поэтому лица, находящиеся на лечении препаратом не должны управлять автомобильным транспортом или другими механизмами, требующими повышенного внимания и координации.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови, особенно у пациентов с факторами риска сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, у пожилых пациентов, при одновременном приеме с гипогликемическими лекарственными средствами.

В период лечения необходим контроль ЭКГ (удлинение интервала QT, желудочковые аритмии). Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая мерцание-трепетание.

На фоне терапии фторхинолонами, в том числе гатифлоксацином, особенно у пожилых пациентов, получающих глюкокортикостероиды, возможно развитие тендинита и разрыв сухожилия. При первых симптомах боли или воспаления в месте повреждения прием препарата следует прекратить и разгрузить пораженную конечность.

Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения гатифлоксацином наблюдается тяжелая диарея. В этом случае должна быть назначена соответствующая терапия немедленно.

В некоторых случаях уже после первого применения препарата может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции. Очень редко аллергические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения препарата. В этих случаях гатифлоксацин следует отменить и провести необходимые мероприятия (в том числе противошоковые).

Пациенты, принимающие препарат, должны избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.

Все виды местной или регионарной анестезии следует выполнять в хорошо оснащенном медицинском учреждении, персонал должен иметь опыт проведения регионарной анестезии, также уметь диагностировать возможные нежелательные реакции и проводить соответствующее лечение.

У пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС попадание местного анестезирующего средства в ЦНС при эпидуральном введении может повлечь за собой обострение этих заболеваний. Поэтому при планировании эпидуральной анестезии у таких пациентов необходимо проводить соответствующую клиническую оценку.

Специалисты, выполняющие ретробульбарную блокаду, должны помнить о возможности развития остановки дыхания при местном введении анестезирующего средства. Как и при других вариантах регионарной анестезии, перед проведением ретробульбарной блокады необходимо убедиться в наличии оборудования, персонала и лекарственных препаратов для лечения таких нарушений, как угнетение или остановка дыхания, судороги, возбуждение или подавление сердечной деятельности. Как и после других видов анестезии, после проведения ретробульбарной блокады необходимо постоянное наблюдение для отслеживания описанных нежелательных реакций.

Левобупивакаин у ослабленных и пожилых пациентов, а также у пациентов с острыми заболеваниями следует применять с осторожностью.

Т.к. левобупивакаин метаболизируется в печени, пациентам с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени) препарат нужно назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Левобупивакаин может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами до разрешения всех эффектов анестезии и немедленных эффектов хирургического вмешательства.

При одновременном применении гатифлоксацина и:

• антиаритмических лекарственных средств (в т.ч. хинидина, прокаинамида, амиодарона, соталола), трициклических антидепрессантов (в т.ч. амитриптилина, имипрамина, нортриптилина, доксепина, амоксапина), производных фенотиазина (в т.ч. хлорпромазина, флуфеназина, перфеназина, мезоридазина, тиоридазина), эритромицина, цизаприда, повышается риск нарушений ритма сердца;
• глибенкламида или инсулина, повышается риск развития гипо- или гипергликемии;
• варфарина, изменения фармакокинетики обоих препаратов не наблюдается, протромбиновое время не изменяется. Однако, в связи с тем, что некоторые хинолоны усиливают эффект варфарина и аналогичных ему средств, требуется контроль протромбинивого времени;
• дигоксина, не выявлено значительных изменений фармакокинетики гатифлоксацина, однако у некоторых пациентов отмечено повышение уровня концентрации дигоксина в крови. Требуется контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови и при необходимости - коррекция дозы дигоксина;
• пробенецида, может повышаться системная экспозиция гатифлоксацина;
• циметидина, принимаемого за 1 ч до приема гатифлоксацина, не отмечено изменения фармакокинетики последнего.

Препараты, содержащие ионы цинка, магния, железа и алюминия, диданозин снижают эффективность гатифлоксацина (следует принимать с интервалом 4 ч).

При одновременном применении хинолонов и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и возрастание риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

При одновременном приеме хинолонов и циклоспорина может усиливаться нефротоксическое действие циклоспорина.

При одновременном применении хинолонов и нестероидных противовоспалительных препаратов может повышаться риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, в том числе - судорог.

При сочетании хинолонов с другими противомикробными средствами (бета-лактамные антибиотики аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм действия.

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. На превращения левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности, кетоконазол) и изофермента CYP1А2 (например, метилксантины), хотя клинических исследований такого взаимодействия не проводилось.

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).

Симптомы: тошнота, рвота, диарея; в более тяжелых случаях - тахипноэ, тремор, судороги, возбуждение.

Лечение: промывание желудка (в первые два часа после отравления), наблюдение, проведение симптоматической терапии с ЭКГ-мониторингом. Специфического антидота не существует. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм при поддержании соответствующего диуреза. При гемодиализе и перитонеальном диализе выводится незначительно.