Зарквин и Нормодипин

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония.

• артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• стабильная стенокардия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами);
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) (в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами).

Внутрь, 400 мг 1 раз в сут, независимо от приема пищи.

Курс лечения - 7-10 дней.

Максимальная разовая доза: 400 мг. Максимальная суточная доза: 400 мг.

Для пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция доз.

При клиренсе креатинина до 40 мл/мин - начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 400 мг ежедневно.

При клиренсе креатинина <40 мл/мин, пациентам на гемодиализе, постоянном амбулаторном перитонеальном диализе начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 200 мг ежедневно.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, прием препарат осуществляется после завершения процедуры гемодиализа.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, запивая необходимым количеством воды (100 мл).

При артериальной гипертензии, стенокардии обычно начальная доза составляет 5 мг амлодипина в сутки, в зависимости от терапевтического ответа ее можно увеличить до максимальной суточной дозы - 10 мг.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) Нормодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что Т_1/2 амлодипина, как и всех БМКК, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется применять амлодипин в обычных дозах, однако необходимо учитывать возможное незначительное увеличение Т_1/2.

Не требуется коррекции дозы при одновременном применении с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

• повышенная чувствительность к гатифлоксацину, другим представителям класса хинолона или другим компонентам препарата;
• сахарный диабет;
• удлинение интервала QT;
• одновременный прием противоаритмических препаратов класса IA(в т.ч. хинидин, прокаинамид) или класса III (в т.ч., амиодарон, соталол);
• неконтролируемая гипокалиемия;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью:

• при заболеваниях ЦНС (выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения, эпилепсия), предрасполагающих к возникновению судорожных припадков и снижению порога судорожной готовности;
• пожилым пациентам;
• при состояниях, предрасполагающих к аритмии (в т.ч. брадикардия, острая ишемия миокарда);
• у пациентов, принимающих антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, а так же препараты, способные удлинить интервал QT(в т.ч. цизаприд, эритромицин), т.к. возможно аддитивное действие, а соответствующие фармакокинетические исследования до настоящего времени не проведены;
• при почечной недостаточности (клиренсе креатинина <40 мл/мин).

• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• шок (включая кардиогенный);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

С осторожностью

Применять у пациентов с печеночной недостаточностью, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, с нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, острым инфарктом миокарда (и в течение 1 месяца после него), синдромом слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальной гипотензией, при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Наиболее часто (более чем в 3%) наблюдаются: тошнота, диарея, головная боль, головокружение, вагинит.

С частотой 0.1-3%:

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревога, парестезии, бессонница, сонливость, тремор, беспокойство, волнение.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, сыпь, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: болезненное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышается риск тендинита или разрыва сухожилия, артралгия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, боль в животе, гастрит, метеоризм, запор, глоссит, стоматит, язвы языка, кандидоз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, извращение вкуса, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, учащенное сердцебиение.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, зуд, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка, отек лица и конечностей, потливость, астения, боль в спине, груди, гипо- или гипергликемия.

С частотой менее 0.1%:

со стороны нервной системы: атаксия, судороги, деперсонализация, депрессия, галлюцинации, враждебность, гиперестезии, мигрень, эйфория, приступы страха.

Со стороны кожных покровов: макуло-папулезная сыпь, везикулярная сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, оссалгия, миалгия, миастения.

Со стороны пищеварительной системы: дисфагия, гингивит, неприятный запах изо рта, отек языка, колит (в т.ч. псевдомембранозный), желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, гипервентиляция.

Со стороны органов чувств: паросмия, птоз, нарушения вкуса (в т.ч. его потеря), боли в ушах, глазах, светобоязнь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, повышение АД, загрудинная боль.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, сахарный диабет.

Лабораторные показатели: нейтропения, повышение уровней аланинтрансферазы, аспарагинтрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы, гипербилирубинемия, электролитные нарушения.

Прочие: непереносимость этанола, цианоз, лимфаденопатия, боли в шее.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - лабильность настроения, бессонница, тревожность, депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, парестезии; очень редко - гипертонус мышц, периферическая нейропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто - "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - ринит, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, диспепсия, изменение ритма дефекации; нечасто - рвота, сухость во рту; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (связанное с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, депигментация кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - отечность лодыжек и стоп, судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - расстройство мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в грудной клетке, боль, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение/снижение массы тела.

Гатифлоксацин действует бактерицидно, воздействуя на процессы репликации бактериальной ДНК (мишенью являются топоизомеры II и IV, которые осуществляют изменение пространственной конфигурации молекулы ДНК на различных этапах ее репликации). Взаимодействуя с топоизомеразой IV, вызывает разрыв молекулы ДНК уже после репликации. Активен в отношении многих штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo.

Гатифлоксацин активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichiacoli, Haemophilusinfluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Acinetobacter Iwoffii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp.; в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; в отношении анаэробных бактерий: Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Prevotella spp., Peptococcus spp., а так же в отношении Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяет коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает развитие спазма коронарных артерий (в т.ч. вызванного курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций но поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность составляет 96%. После приема внутрь однократной дозы 400 мг C_max в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 4.2 мг/л. Постоянная концентрация в плазме достигается на третий день лечения. Средние устойчивые пиковые и самые низкие концентрации в плазме при курсовом приеме 400 мг препарата один раз в сут составляют приблизительно 4.2 мг/мл и 0.4 мг/мл, соответственно. Связывание гатифлоксацина с белками плазмы составляет приблизительно 20% и не зависит от концентрации препарата. Вследствие низкой связи с белками концентрация гатифлоксацина в слюне приблизительно равна концентрации в плазме. Средний V_d гатифлоксацина колеблется от 1.5 до 2.0 л/кг. Гатифлоксацин хорошо проникает во многие ткани и жидкости организма (в т.ч. альвеолярную и легочную ткань, половые органы, слюну).

Гатифлоксацин у человека подвергается ограниченной биотрансформации, менее 1% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов - этилендиамина и метилэтилендиамина.

Более 70% дозы препарата после приема внутрь выводится в течение 48 ч в неизменном виде почками и 5% через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения гатифлоксацина колеблется от 7 до 14 ч и не зависит от дозы и пути введения препарата. Почечный клиренс не зависит от принятой дозы, среднее значение составляет от 124 до 161 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При умеренном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. Однако, учитывая, что гатифлоксацин в основном выводится почками, пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, а также пациентам, находящимся на гемодиализе или постоянном перитониальном амбулаторном диализе, требуется снижениедозы. Сведения о том, как изменяется фармакокинетика гатифлоксацина при тяжелом поражении печени, отсутствуют.

Всасывание

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

C_ss достигается после 7-8 дней терапии. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть препарата, находящегося в крови (97.5%) связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного приема внутрь T_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном назначении T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выделяется почками преимущественно в виде метаболитов, 10% – в неизменном виде, а 20-25% – через кишечник с желчью.

Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

При гемодиализе не удаляется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эти различия не имеют клинического значения.

Удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Безопасность применения амлодипина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Применение амлодипина во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо проконсультироваться с врачом.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется c грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Назначать с осторожностью пожилым пациентам.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) Нормодипин рекомендуется применять в средней терапевтической дозе, коррекции дозы не требуется.

Гатифлоксацин может вызывать неврологические побочные эффекты, поэтому лица, находящиеся на лечении препаратом не должны управлять автомобильным транспортом или другими механизмами, требующими повышенного внимания и координации.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови, особенно у пациентов с факторами риска сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, у пожилых пациентов, при одновременном приеме с гипогликемическими лекарственными средствами.

В период лечения необходим контроль ЭКГ (удлинение интервала QT, желудочковые аритмии). Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая мерцание-трепетание.

На фоне терапии фторхинолонами, в том числе гатифлоксацином, особенно у пожилых пациентов, получающих глюкокортикостероиды, возможно развитие тендинита и разрыв сухожилия. При первых симптомах боли или воспаления в месте повреждения прием препарата следует прекратить и разгрузить пораженную конечность.

Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения гатифлоксацином наблюдается тяжелая диарея. В этом случае должна быть назначена соответствующая терапия немедленно.

В некоторых случаях уже после первого применения препарата может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции. Очень редко аллергические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения препарата. В этих случаях гатифлоксацин следует отменить и провести необходимые мероприятия (в том числе противошоковые).

Пациенты, принимающие препарат, должны избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пожилых пациентов может удлиняться Т_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз для пожилых пациентов не требуется; при увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения препаратом Нормодипин желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функциональных классов по классификации NYHA неишемического генеза, отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя на фоне применения препарата Нормодипин какого-либо отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами или другими сложными механизмами не наблюдалось, однако, вследствие возможного чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

При одновременном применении гатифлоксацина и:

• антиаритмических лекарственных средств (в т.ч. хинидина, прокаинамида, амиодарона, соталола), трициклических антидепрессантов (в т.ч. амитриптилина, имипрамина, нортриптилина, доксепина, амоксапина), производных фенотиазина (в т.ч. хлорпромазина, флуфеназина, перфеназина, мезоридазина, тиоридазина), эритромицина, цизаприда, повышается риск нарушений ритма сердца;
• глибенкламида или инсулина, повышается риск развития гипо- или гипергликемии;
• варфарина, изменения фармакокинетики обоих препаратов не наблюдается, протромбиновое время не изменяется. Однако, в связи с тем, что некоторые хинолоны усиливают эффект варфарина и аналогичных ему средств, требуется контроль протромбинивого времени;
• дигоксина, не выявлено значительных изменений фармакокинетики гатифлоксацина, однако у некоторых пациентов отмечено повышение уровня концентрации дигоксина в крови. Требуется контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови и при необходимости - коррекция дозы дигоксина;
• пробенецида, может повышаться системная экспозиция гатифлоксацина;
• циметидина, принимаемого за 1 ч до приема гатифлоксацина, не отмечено изменения фармакокинетики последнего.

Препараты, содержащие ионы цинка, магния, железа и алюминия, диданозин снижают эффективность гатифлоксацина (следует принимать с интервалом 4 ч).

При одновременном применении хинолонов и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и возрастание риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

При одновременном приеме хинолонов и циклоспорина может усиливаться нефротоксическое действие циклоспорина.

При одновременном применении хинолонов и нестероидных противовоспалительных препаратов может повышаться риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, в том числе - судорог.

При сочетании хинолонов с другими противомикробными средствами (бета-лактамные антибиотики аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм действия.

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается незначительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики, изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшать эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились.

Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно
повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находится под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея; в более тяжелых случаях - тахипноэ, тремор, судороги, возбуждение.

Лечение: промывание желудка (в первые два часа после отравления), наблюдение, проведение симптоматической терапии с ЭКГ-мониторингом. Специфического антидота не существует. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм при поддержании соответствующего диуреза. При гемодиализе и перитонеальном диализе выводится незначительно.

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, приподнятое, выше уровня головы, положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.