Зафрилла и Тритензин

• лечение эндометриоза.

• артериальная гипертензия II и III степени.

Внутрь, независимо от приема пищи

До начала приема препарата Зафрилла необходимо прекратить применение любой гормональной контрацепции. В случае необходимости контрацепции используют негормональные методы (например, барьерный).

Начало приема препарата Зафрилла возможно в любой день менструального цикла.

Препарат принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно, предпочтительно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Следует принимать таблетки регулярно, вне зависимости от вагинального кровотечения. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием препарата Зафрилла из следующей упаковки, не делая перерыва в приеме препарата.

В случае пропуска приема таблеток, рвоты и/или диареи (если это происходит в течение 34 ч после приема таблетки) эффективность препарата Зафрилла может снижаться. В случае пропуска приема одной или нескольких таблеток женщина должна принять только одну таблетку сразу, как только она об этом вспомнит, затем на следующий день продолжать прием таблеток в обычное время. Если всасывание препарата нарушено из-за рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку.

Длительность приема препарата - 6 месяцев. Решение о дальнейшей терапии диеногестом принимается врачом в зависимости от клинической картины.

Особые группы пациенток

Применение препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности диеногеста в данной возрастной категории.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Препарат Зафрилла противопоказан пациенткам с заболеванием печени тяжелой степени - текущим или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции доз у пациенток с нарушением функции почек.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, предпочтительно утром, запивая небольшим количеством воды.

Для удобства, пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию данной комбинацией, содержащей те же дозы активных компонентов, а также при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан+гидрохлоротиазид, амлодипин+валсартан и амлодипин+гидрохлоротиазид) пациенты могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом в соответствующих дозах.

В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата, для достижения сходного снижения АД пациентам может быть назначен препарат, содержащий более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект.

Рекомендуемые суточные дозы препарата составляют: 5 мг+160 мг+12.5 мг (1 таб., содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг); 10 мг+160 мг+12.5 мг (1 таб., содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 10 мг+160 мг+12.5 мг); 10 мг+320 мг+25 мг (2 таб., содержащие амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг).

Максимальный антигипертензивный эффект препарата отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг/сут.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК >30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.

Применение препарата Зафрилла противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска, часть которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент:

• острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ);
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы, или подозрение на них;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• повышенная чувствительность к диеногесту или любому из вспомогательных веществ;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения диеногеста в данной возрастной группе).

Если какое-либо из данных состояний/заболеваний/факторов риска разовьется на фоне применения препарата, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, наличие ВТЭ в личном и семейном анамнезе.

• выраженные нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• билиарный цирроз и холестаз;
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин), анурия, пациенты на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм.рт.ст.);
• коллапс, кардиогенный шок;
• клинически значимый стеноз аорты;
• рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
• наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II;
• беременность и планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК, при нарушениях водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию), пациентам с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, легкими и умеренными нарушениями функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), сахарным диабетом, СКВ.

Безопасность применения препарата у пациентов после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ИБС не установлена.

Нежелательные реакции (НР) чаще возникают в первые месяцы после начала терапии препаратом Зафрилла и уменьшаются при продолжении лечения. Возможны изменения характера кровотечений, например, "мажущие" кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми частыми НР, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль, дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроения и акне. Кроме того, у большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла: аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения.

Ниже приведены НР, отмеченные при применении диеногеста.

НР, возможные при применении диеногеста, распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA, с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ. Частота определяется как "часто" (≥1/100 до <1/10) и "нечасто" (≥1/1000 до <1/100). Частота НР рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших 332 пациентки (100%).

Амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид

При применении препарата нежелательные явления были в основном мало или умеренно выраженными. Прекращение лечения препаратом из-за развития нежелательных явлений требовалось в редких случаях. Наиболее часто прием препарата был прекращен из-за развития головокружения и выраженного снижения АД.

При применении препарата не было выявлено новых нежелательных явлений по сравнению с двойной комбинированной терапией и монотерапией отдельными компонентами.

Как и при краткосрочном применении, хорошая переносимость препарата наблюдалась при его длительном применении (в течение года).

Частота нежелательных явлений не была связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

При применении препарата изменения лабораторных показателей были минимальными и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. При одновременном применении гидрохлоротиазида вместе с валсартаном (тройная комбинированная терапия) отмечается снижение гипокалиемического действия гидрохлоротиазида.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмечавшимися в клинических исследованиях (вне зависимости от выявления связи с применением препарата), являлись головокружение, периферические отеки, головная боль, диспепсия, повышенная утомляемость, спазм мышц, боль в спине, назофарингит, тошнота.

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия; нечасто - гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - бессонница/нарушения сна, нарушения координации, постуральное головокружение и головокружение, обусловленное физической нагрузкой, вкусовые нарушения, заторможенность, парестезии, невропатия, в т.ч. периферическая, сонливость, обморок.

Со стороны органов чувств: нечасто - зрительные нарушения, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД; нечасто - тахикардия, ортостатическая гипотензия, флебит, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, раздражение в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - анорексия, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, неприятный запах изо рта, диарея, сухость во рту, тошнота, рвота.

Дерматологические реакции: нечасто - повышенное потоотделение, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - боль в спине, отеки в области суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия; нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны организма в целом: часто - периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто - абазия, нарушения походки, астения, общая слабость, боль в области грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение содержания азота мочевины в плазме крови, гиперурикемия, повышение массы тела.

Амлодипин

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - бессонница/нарушения сна, лабильность настроения, парестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия, невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органов чувств: нечасто - зрительные нарушения, шум в ушах, вкусовые нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сильного сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто - изменение частоты дефекаций, диарея, сухость во рту, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Дерматологические реакции: нечасто - алопеция, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, в т.ч. экзантема, пурпура, изменение цвета кожи; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, дискомфорт, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение или снижение массы тела.

Валсартан

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Со стороны организма в целом: нечасто - повышенная утомляемость.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - повышение содержания калия в плазме крови.

В клинических исследованиях при применении валсартана в монотерапии, были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (более 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение, как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

В контролируемых исследованиях у 3.9% и у 16.6% больных с хронической сердечной недостаточностью, получавших валсартан, было отмечено повышение концентрации креатинина и азота мочевины крови более чем на 50% соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, повышение концентрации креатинина и азота мочевины наблюдалось в 0.9% и 6.3% случаев.

Удвоение концентрации сывороточного креатинина было выявлено у 4.2% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, получавших валсартан и у 3.4% получавших каптоприл.

В контролируемых исследованиях у 10% пациентов с хронической сердечной недостаточностью было отмечено повышение содержания калия сыворотки крови более чем на 20%. Для сравнения, у больных, получавших плацебо, повышение содержания калия наблюдалось в 5.1% случаев.

Гидрохлоротиазид

Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия; нечасто - гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия; очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Со стороны нервной системы: редко - бессонница/нарушения сна, депрессия, головокружение, головная боль, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - респираторный дистресс-синдром, отек легких и пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, крапивница; редко - повышенная фотосенсибилизация, пурпура; очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперлипидемия; редко - глюкозурия

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ципротерона ацетата.

Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке женщины, обладая лишь 10% относительного сродства к рецепторам прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении аутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Другие фармакологические свойства диеногеста, такие как иммуномодулирующее и антиангиогенное, вероятно, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано у 198 пациенток в клиническом исследовании продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм). После 3 месяцев лечения диеногестом было показано статистически значимое различие с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; р<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее уменьшение = 27.4 ± 22.9 мм).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без соответствующего увеличения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (в группе плацебо: у 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемой части исследования подтверждались результатами, полученными в исследовании с группой активного контроля (прием агониста ГнРГ) продолжительностью 6 месяцев у 252 пациенток с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавшие суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n = 8 в каждой дозовой группе) показано, что диеногест в суточной дозе 1 мг через 1 месяц вызывал развитие ановуляторного статуса. Изучение контрацептивной эффективности диеногеста в более крупных исследованиях не проводилось.

В период терапии диеногестом отмечается умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. В настоящее время отсутствуют данные долгосрочного исследования минеральной плотности костей (МПК) и риска переломов при приеме диеногеста.

МПК оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было. После такого же периода лечения лейпрорелина ацетатом (ЛА) у 29 пациенток отмечено снижение МПК на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93 - 6.66; р <0.0003).

Во время применения диеногеста продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликированного гемоглобина, не наблюдалось.

В исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста, у 103 пациенток среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) по сравнению с исходным показателем составило - 1.2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя до уровня - 0.6%.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий три компонента с дополняющим друг друга механизмом контроля АД: амлодипина (блокатора кальциевых каналов), валсартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор кальциевых каналов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС (постнагрузку), что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы).

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышение плазменной концентрации ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов под действием валсартана может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ₂, которые противодействуют эффектам при стимуляции AT₁-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина или субстанции Р, поэтому при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Доказано, что частота развития сухого кашля при лечении валсартаном значительно ниже, чем при применении ингибиторов АПФ. При лечении артериальной гипертензии валсартан снижает АД, не влияя на ЧСС.

После приема внутрь валсартана в разовой дозе гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч, максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 ч. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 ч после его приема. При повторном применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими нежелательными явлениями (синдром отмены).

Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При применении валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Всасывание

Диеногест быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в диапазоне доз от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1.24 раза, достигая C_ss через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью. Исследований фармакокинетики диеногеста у пациенток с нарушением функции почек не проводилось.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика диеногеста у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Валсартан

После приема валсартана внутрь С_max достигается через 2-3 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) примерно на 40%, а С_max - приблизительно на 50%. Примерно через 8 ч после приема внутрь плазменные концентрации валсартана в группе пациентов, принимавших препарат с пищей, и в группе, принимавшей препарат натощак, выравниваются. Уменьшение AUC не является клинически значимым, поэтому валсартан можно принимать вне зависимости от приема пищи.

V_d валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), в основном с сывороточным альбумином.

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму. Около 20% принятой дозы определяется в плазме крови в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Валсартан выводится двухфазно: α-фаза с Т_1/2α менее 1 ч и β-фаза с Т_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 ч.

В среднем, у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по значению AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего возраста, пола и массы тела.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Беременность

Данные о применении диеногеста у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при введении диеногеста не выявлено. Применение препарата в период беременности противопоказано в связи с отсутствием необходимости терапии эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Зафрилла в период грудного вскармливания противопоказан. Исследования на животных показали, что диеногест проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко человека. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом Зафрилла .

Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема препарата Зафрилла принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии диеногестом для женщины.

Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациенток. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, планирующим беременность.

Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом, препарат следует отменить как можно быстрее.

Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко, В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Перед началом применения препарата необходимо исключить беременность. Во время применения препарата при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

На основании имеющихся данных, во время применения препарата у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако диеногест в дозировке 2 мг не является контрацептивным препаратом.

По имеющимся данным, физиологический менструальный цикл возвращается к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения диеногестом.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением диеногеста.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин применение диеногеста влияет на характер менструальных кровотечений.

При применении диеногеста возможно усиление маточного кровотечения, например, у женщин с аденомиозом матки и лейомиомами матки. При тяжелом и продолжительном кровотечении возможно развитие анемии (иногда тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований показана недостаточно убедительная взаимосвязь между применением монопрепаратов прогестагена и повышением риска инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. В большей степени риск сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний связан с возрастом, наличием артериальной гипертензии и курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта при приеме монопрепаратов прогестагена может незначительно увеличиваться. В отдельных исследованиях показано небольшое и статистически незначимое увеличение риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии) при использовании монопрепаратов прогестагена. Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются наличие ВТЭ в анамнезе у пациентов или в семейном анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителя в возрасте менее 50 лет), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, серьезное оперативное вмешательство или обширная травма. В таких случаях следует прекратить прием диеногеста (не менее чем за четыре недели до плановой операции) и возобновлять прием не ранее чем через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза применение препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил незначительное увеличение относительного риска (ОР = 1.24) развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, принимающих на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно комбинированные (эстроген + гестаген). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов (КОК).

Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, невелико по сравнению с общим риском РМЖ. Риск диагностирования РМЖ у женщин, применяющих монопрепараты прогестагена, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные по монопрепаратам прогестагена получены в значительно меньших популяциях пациенток и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, их биологическим действием или сочетанием этих факторов. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ в сравнении с женщинами, никогда их не принимавших.

В редких случаях сообщалось о доброкачественных, и еще реже злокачественных опухолях печени у пациенток, принимающих диеногест. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Если у женщины, принимающей препарат, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

На фоне приема диеногеста было отмечено снижение МПК, поэтому необходимо оценивать ожидаемую пользу его применения по отношению к возможному риску для каждой пациентки, принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза, особенно у пациенток с повышенным риском остеопороза, т.к. во время лечения диеногестом происходит умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. Женщинам любого возраста важно принимать препарат кальция и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

Другие состояния

Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с наличием в анамнезе депрессии. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом показано, что препарат не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Тем не менее, если на фоне применения диеногеста возникает хроническая, клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и начать гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, которые впервые появились во время беременности или предшествующего приема половых гормонов, препарат необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Пациентки с сахарным диабетом, особенно при наличии гестационного сахарного диабета в анамнезе, в период терапии диеногестом нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме необходимо избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения препарата.

В период терапии препаратом могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов не имеют клинических проявлений, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Лактоза

В одной таблетке препарата Зафрилла содержится 62.8 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, применение препарата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Зафрилла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Влияние других лекарственных средств на диеногест

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в слизистой оболочке кишечника и печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3А4 могут влиять на метаболизм гестагенов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать НР, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать НР.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов)

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с комбинацией эстрадиола валерат + диеногест отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC_{(0-24 ч)}, была снижена на 83%.
Лекарственные средства с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов При одновременном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита C могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена в плазме крови. Суммарные эффекты этих изменений в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Лекарственные средства, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP3А4 может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное применение с сильным ингибитором ферментов CYP3А4 кетоконазолом приводило к увеличению величины AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 2.9 раз. Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 1.6 раз.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством изоферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Примечание: для уточнения возможного взаимодействия см. инструкции по применению сопутствующих лекарственных препаратов.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков - переносчиков, например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, показатели свертывания крови и фибринолиза.

Обычно это взаимодействие не выходит за рамки нормальных лабораторных показателей.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.