Зафрилла и Неотигазон

• лечение эндометриоза.

• тяжелые формы псориаза, в т.ч. псориатическая эритродермия, локализованный или генерализованный пустулезный псориаз;
• тяжелые дискератозы, такие, как врожденный ихтиоз; красный волосяной лишай; болезнь Дарье; другие тяжелые нарушения ороговения, резистентные к традиционным видам терапии.

Внутрь, независимо от приема пищи

До начала приема препарата Зафрилла необходимо прекратить применение любой гормональной контрацепции. В случае необходимости контрацепции используют негормональные методы (например, барьерный).

Начало приема препарата Зафрилла возможно в любой день менструального цикла.

Препарат принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно, предпочтительно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Следует принимать таблетки регулярно, вне зависимости от вагинального кровотечения. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием препарата Зафрилла из следующей упаковки, не делая перерыва в приеме препарата.

В случае пропуска приема таблеток, рвоты и/или диареи (если это происходит в течение 34 ч после приема таблетки) эффективность препарата Зафрилла может снижаться. В случае пропуска приема одной или нескольких таблеток женщина должна принять только одну таблетку сразу, как только она об этом вспомнит, затем на следующий день продолжать прием таблеток в обычное время. Если всасывание препарата нарушено из-за рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку.

Длительность приема препарата - 6 месяцев. Решение о дальнейшей терапии диеногестом принимается врачом в зависимости от клинической картины.

Особые группы пациенток

Применение препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности диеногеста в данной возрастной категории.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Препарат Зафрилла противопоказан пациенткам с заболеванием печени тяжелой степени - текущим или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции доз у пациенток с нарушением функции почек.

Из-за индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина дозу нужно подбирать индивидуально. Капсулы лучше принимать один раз/сут во время еды или с молоком. Далее приводятся ориентировочные рекомендации.

Взрослые

Начальная суточная доза: 25 мг (т.е. 1 капс. по 25 мг) или 30 мг/сут (3 капс. по 10 мг) в течение 2-4 недель.

Поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе 30 мг, принимаемой еще в течение 6-8 недель. В некоторых случаях бывает необходимо увеличить дозу до максимальной, равной 75 мг/сутки (т.е. 3 капс. по 25 мг).

После достаточного регресса псориатических поражений лечение больных псориазом можно прекратить. Рецидивы лечат как указано выше.

При дискератозах обычно требуется поддерживающая терапия, которую проводят как можно меньшими дозами. Они могут быть ниже 20 мг/сут и не должны превышать 50 мг/сут.

Дети

Учитывая возможность тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения.

Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0.5 мг/кг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы, до I мг/кг/сут (не более 35 мг/сут). Поддерживающая доза должна быть как можно меньшей, учитывая возможные побочные реакции при длительном лечении.

Комбинированная терапия

Если Неотигазон применяется в комбинации с другими видами лечения, бывает возможно уменьшить его дозу, в зависимости от индивидуальной реакции больного.

При лечении Неотигазоном можно продолжать применять обычное наружное лечение; оно не влияет на действие Неотигазона.

Применение препарата Зафрилла противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска, часть которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент:

• острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ);
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы, или подозрение на них;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• повышенная чувствительность к диеногесту или любому из вспомогательных веществ;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения диеногеста в данной возрастной группе).

Если какое-либо из данных состояний/заболеваний/факторов риска разовьется на фоне применения препарата, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, наличие ВТЭ в личном и семейном анамнезе.

• тяжелая печеночная и почечная недостаточность;
• выраженная хроническая гиперлипидемия;
• беременность. Неотигазон обладает сильным тератогенным действием и не должен назначаться беременным. Это же относится и ко всем женщинам, способным к деторождению, если только они не применяют надежные противозачаточные средства за 4 недели до начала лечения, в ходе лечения и в течение двух лет после его завершения;
• гиперчувствительность к препарату (ацитретину или наполнителям) или к другим ретиноидам.

Нежелательные реакции (НР) чаще возникают в первые месяцы после начала терапии препаратом Зафрилла и уменьшаются при продолжении лечения. Возможны изменения характера кровотечений, например, "мажущие" кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми частыми НР, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль, дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроения и акне. Кроме того, у большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла: аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения.

Ниже приведены НР, отмеченные при применении диеногеста.

НР, возможные при применении диеногеста, распределены по системно-органным классам в соответствии с MedDRA, с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ. Частота определяется как "часто" (≥1/100 до <1/10) и "нечасто" (≥1/1000 до <1/100). Частота НР рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших 332 пациентки (100%).

Побочные реакции отмечаются у большинства больных, принимающих Неотигазон. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания.

Самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитамииоза А, например, сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда - носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, коньюктивит), а также непереносимость контактных линз; редко - язвы роговицы. Наблюдались также случаи жажды и сухости во рту, иногда - стоматит, гингивит и нарушение вкусовых ощущений, увеличение частоты вульвовагинитов, вызванных Candida albicans .

Может возникать истончение и шелушение кожи по всему телу, особенно на ладонях и подошвах. Описаны частые случаи "клейкости" кожи, дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии. Есть отдельные сообщения о возникновении буллезных высыпаний и изменении структуры волос; редко развиваются реакции фотосенсибилизации. После отмены Неотигазона эти побочные действия, как правило, обратимы.

Имеются отдельные сообщения о головных болях, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильных головных болей, тошноты, рвоты и нарушения зрения Неотигазон нужно немедленно отменить, а больного направить к невропатологу. Иногда отмечалось нарушение темновой адаптации.

Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей, как это наблюдается при длительном системном применении и других ретиноидов.

Описаны случаи появления периферических отеков и приливов, редко развиваются желудочно-кишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и, как правило, обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

При лечении большими дозами Неотигазона возникало обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если данные нарушения персистируют, нельзя исключить повышенный риск атерогенеза.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ципротерона ацетата.

Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке женщины, обладая лишь 10% относительного сродства к рецепторам прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении аутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Другие фармакологические свойства диеногеста, такие как иммуномодулирующее и антиангиогенное, вероятно, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано у 198 пациенток в клиническом исследовании продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм). После 3 месяцев лечения диеногестом было показано статистически значимое различие с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; р<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее уменьшение = 27.4 ± 22.9 мм).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без соответствующего увеличения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (в группе плацебо: у 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемой части исследования подтверждались результатами, полученными в исследовании с группой активного контроля (прием агониста ГнРГ) продолжительностью 6 месяцев у 252 пациенток с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавшие суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n = 8 в каждой дозовой группе) показано, что диеногест в суточной дозе 1 мг через 1 месяц вызывал развитие ановуляторного статуса. Изучение контрацептивной эффективности диеногеста в более крупных исследованиях не проводилось.

В период терапии диеногестом отмечается умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. В настоящее время отсутствуют данные долгосрочного исследования минеральной плотности костей (МПК) и риска переломов при приеме диеногеста.

МПК оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было. После такого же периода лечения лейпрорелина ацетатом (ЛА) у 29 пациенток отмечено снижение МПК на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93 - 6.66; р <0.0003).

Во время применения диеногеста продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликированного гемоглобина, не наблюдалось.

В исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста, у 103 пациенток среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) по сравнению с исходным показателем составило - 1.2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя до уровня - 0.6%.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Системный ретиноид.

Ацитретин, действующее вещество препарата Неотигазон, - синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. В доклинических исследованиях по переносимости ацитретина мутагенного или канцерогенного действия обнаружено не было; отсутствовали также указания на его прямую гепатотоксичность. Ацитретин оказывал на животных выраженное тератогенное действие.

Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, причем его побочные действия, в целом, вполне переносимы. Действие препарата является чисто симптоматическим; его механизм остается, в основном, неизвестным.

Всасывание

Диеногест быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в диапазоне доз от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1.24 раза, достигая C_ss через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью. Исследований фармакокинетики диеногеста у пациенток с нарушением функции почек не проводилось.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика диеногеста у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалась.

Всасывание

C_max ацитретина в плазме наблюдаются через 1-4 ч после приема. Наилучшая биодоступность ацитретина достигается при приеме препарата во время еды. Биодоступность разовой дозы составляет около 60%, однако она подвержена значительным индивидуальным колебаниям (36-95%).

Распределение

Ацитретин обладает выраженной липофильностью и легко проникает в ткани. Его связывание с белками превышает 99%. В исследованиях на животных ацитретин проходил через плацентарный барьер в количествах, способных вызвать пороки развития у плода. Липофильные свойства ацитретина заставляют предполагать, что он в значительных количествах попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Ацитретин метаболизируется путем изомеризации в 13-цис-изомер (цис-ацитретин), а также путем образования глюкуронидов и отщепления боковой цепи.

Выведение

Исследования с многократным приемом препарата больными в возрасте от 21 до 70 лет показали, что T_1/2 ацитретина составляет около 50 ч, а его основного метаболита в плазме, цис-ацитретина, который также является тератогенным,- 60 ч. Учитывая наибольшую продолжительность T_1/2 ацитретина (96 ч) и цис-ацитретина (123 ч) у этих больных, а также исходя из их линейной кинетики, можно прогнозировать, что более 99% препарата выведется из организма в течение 36 дней после прекращения длительного лечения. Более того, в пределах 36 дней после прекращения лечения концентрации ацитретина и цис-ацитретина в плазме уменьшались ниже предела чувствительности метода (< 6 нг/мл). Ацитретин выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равных количествах через почки и желчные пути.

Беременность

Данные о применении диеногеста у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при введении диеногеста не выявлено. Применение препарата в период беременности противопоказано в связи с отсутствием необходимости терапии эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Зафрилла в период грудного вскармливания противопоказан. Исследования на животных показали, что диеногест проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко человека. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом Зафрилла .

Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема препарата Зафрилла принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии диеногестом для женщины.

Беременность

Неотигазон высокотератогенен. Он противопоказан не только беременным женщинам, которые могут забеременеть во время лечения или в течение 2 лет после его прекращения, но и всем женщинам, потенциально способным к деторождению. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если Неотигазон принимают до или во время беременности, вне зависимости от дозы и продолжительности терапии Действие Неотигазона на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития.

Неотигазон противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не удовлетворяются каждое из следующих условий:

1. Больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения.
2. Можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача.
3. Больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства.
4. Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение двух лет после завершения лечения Неотигазоном.
5. Лечение не должно начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла.
6. За две недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза/месяц.
7. До начала лечения Неотигазоном врач должен подробно, устно и письменно, проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания.
8. Те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение двух лет после окончания курса .
9. Если, несмотря на все меры предосторожности, во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).

Кормление грудью

Неотигазон нельзя назначать кормящим матерям.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Обоснованные показания к применению препарата Зафрилла у пациенток пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствуют.

Перед началом применения препарата необходимо исключить беременность. Во время применения препарата при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

На основании имеющихся данных, во время применения препарата у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако диеногест в дозировке 2 мг не является контрацептивным препаратом.

По имеющимся данным, физиологический менструальный цикл возвращается к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения диеногестом.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением диеногеста.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин применение диеногеста влияет на характер менструальных кровотечений.

При применении диеногеста возможно усиление маточного кровотечения, например, у женщин с аденомиозом матки и лейомиомами матки. При тяжелом и продолжительном кровотечении возможно развитие анемии (иногда тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований показана недостаточно убедительная взаимосвязь между применением монопрепаратов прогестагена и повышением риска инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. В большей степени риск сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний связан с возрастом, наличием артериальной гипертензии и курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта при приеме монопрепаратов прогестагена может незначительно увеличиваться. В отдельных исследованиях показано небольшое и статистически незначимое увеличение риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии) при использовании монопрепаратов прогестагена. Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются наличие ВТЭ в анамнезе у пациентов или в семейном анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителя в возрасте менее 50 лет), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, серьезное оперативное вмешательство или обширная травма. В таких случаях следует прекратить прием диеногеста (не менее чем за четыре недели до плановой операции) и возобновлять прием не ранее чем через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза применение препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил незначительное увеличение относительного риска (ОР = 1.24) развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, принимающих на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно комбинированные (эстроген + гестаген). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов (КОК).

Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, невелико по сравнению с общим риском РМЖ. Риск диагностирования РМЖ у женщин, применяющих монопрепараты прогестагена, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные по монопрепаратам прогестагена получены в значительно меньших популяциях пациенток и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, их биологическим действием или сочетанием этих факторов. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ в сравнении с женщинами, никогда их не принимавших.

В редких случаях сообщалось о доброкачественных, и еще реже злокачественных опухолях печени у пациенток, принимающих диеногест. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Если у женщины, принимающей препарат, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

На фоне приема диеногеста было отмечено снижение МПК, поэтому необходимо оценивать ожидаемую пользу его применения по отношению к возможному риску для каждой пациентки, принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза, особенно у пациенток с повышенным риском остеопороза, т.к. во время лечения диеногестом происходит умеренное снижение концентрации эндогенных эстрогенов. Женщинам любого возраста важно принимать препарат кальция и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

Другие состояния

Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с наличием в анамнезе депрессии. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом показано, что препарат не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Тем не менее, если на фоне применения диеногеста возникает хроническая, клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и начать гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, которые впервые появились во время беременности или предшествующего приема половых гормонов, препарат необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Пациентки с сахарным диабетом, особенно при наличии гестационного сахарного диабета в анамнезе, в период терапии диеногестом нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме необходимо избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения препарата.

В период терапии препаратом могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов не имеют клинических проявлений, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Лактоза

В одной таблетке препарата Зафрилла содержится 62.8 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, применение препарата противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Зафрилла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Неотигазон может назначаться только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающих риск тератогенного действия ацитретина.

Женщины детородного возраста в ходе лечения Неотигазоном не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен, поэтому неясно, могут ли в нем участвовать и другие вещества. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 месяцев после прекращения терапии ацитретином.

Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих Неотигазон. Следовательно, во время лечения Неотигазоном и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.

Следует контролировать функцию печени до начала лечения Неотигазоиом, каждые 1-2 недели в течение первого месяца после начала лечения, а затем - через каждые 3 месяца. Если результаты анализов указывают на патологию, контроль следует проводить еженедельно. Если функция печени не нормализуется или ухудшается дальше, Неотигазон нужно отменить. В этом случае рекомендуется продолжать контролировать функцию печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев.

Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки натощак, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении.

У больных сахарным диабетом ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного.

Взрослым, получающим длительную терапию Неотигазоном, следует регулярно проводить соответствующие обследования, учитывая возможность аномалий окостенения (см. "Побочные действия"). При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата.

У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей.

Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать об необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Необходимо проводить тщательный мониторинг за нарушением зрения.

В настоящее время известны не все последствия применения Неотигазона, которые могут возникнуть на протяжении жизни.

Влияние других лекарственных средств на диеногест

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в слизистой оболочке кишечника и печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3А4 могут влиять на метаболизм гестагенов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать НР, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать НР.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов)

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с комбинацией эстрадиола валерат + диеногест отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC_{(0-24 ч)}, была снижена на 83%.
Лекарственные средства с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов При одновременном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита C могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена в плазме крови. Суммарные эффекты этих изменений в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Лекарственные средства, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP3А4 может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное применение с сильным ингибитором ферментов CYP3А4 кетоконазолом приводило к увеличению величины AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 2.9 раз. Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало AUC_{(0-24 ч)} диеногеста в равновесной концентрации в 1.6 раз.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством изоферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Примечание: для уточнения возможного взаимодействия см. инструкции по применению сопутствующих лекарственных препаратов.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков - переносчиков, например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, показатели свертывания крови и фибринолиза.

Обычно это взаимодействие не выходит за рамки нормальных лабораторных показателей.

Из-за риска гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения витамина А и других ретиноидов.

Поскольку как Неотигазон, так и тетрациклины могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано.

Имеются сообщения о повышенном риске развития гепатита при комбинированном применении метотрексата и Тигасона (этретината), поэтому назначение метотрексата одновременно с Неотигазоном также противопоказано.

Неотигазон не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Если Неотигазон назначают одновременно с фенитоином, следует учесть, что Неотигазон частично понижает степень связывания фенитоина с белками.

Ацитретин может уменьшить противозачаточное действие микропилей с прогестероном. Следовательно, применять микропили с прогестероном для контрацепции не следует. Иных взаимодействий между Неотигазоном и другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циметидином, комбинированными эстроген/прогестогенными пероральными противозачаточными средствами) до настоящего времени не обнаружено.

В исследовании у здоровых добровольцев однократный прием ацитретина вместе с этиловым спиртом приводил к образованию этретината (ранее это было обнаружено in vitro ). В недавно проведенных исследованиях у некоторых больных, принимавших Неотигазон, также обнаруживалось образование этретината. До тех пор, пока это явление не получит полного объяснения, необходимо учитывать фармакокинетические особенности этретината: поскольку период его полувыведения составляет примерно 120 дней, в течение двух лет после завершения лечения необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

В случае острой передозировки Неотигазон следует немедленно отменить. Других специальных мер принимать не требуется, поскольку острая токсичность препарата мала. Симптомы передозировки идентичны таковым при остром гипервитаминозе А (головная боль, головокружение).