Зевалин и Тиапридал

• лечение рецидивирующей или рефрактерной CD20-положительной индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы у взрослых пациентов;
• консолидирующая терапия после достижения ремиссии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой.

Взрослые

• краткосрочный курс лечения (не более 4 недель) ажитации и агрессивных состояний:
  • у пожилых пациентов;
  • у пациентов с алкогольной зависимостью при недостаточной эффективности или непереносимости бензодиазепинов.

Взрослые и дети старше 6 лет

• тяжелая форма хореи;
• тяжелая форма синдром Жилля де ла Туретта.

Дети старше 6 лет

• расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью.

Инфузии должны производиться под тщательным контролем опытного врача при непосредственном наличии полного набора реанимационного оборудования.

Зевалин должен использоваться только после предварительного введения ритуксимаба.

Способ применения и дозы для ритуксимаба указаны в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Приготовленный раствор препарата должен вводиться в течение 10 минут путем медленной внутривенной инфузии. Не вводить болюсно.

Перед непосредственным введением пациенту готовый к использованию препарат должен быть проверен по показателю - радиохимическая чистота, в случае если данный показатель менее 95% препарат ис может быть введен.

Способ приготовления и контроля качества препарата

Способ приготовления препарата указан в приложении к инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве монотерапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов более 1x10⁵/мкл, но менее чем 1.5x10⁵/мкл: от 11Мк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг.

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве консолидирующей терапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов менее 1,5 x10⁵/мкл консолидирующая терапия не проводится

Зевалин, меченный иттрием-90, можно вводить непосредственно в инфузионный катетер. На участке между пациентом и входным устройством инфузионной системы следует установить слабо связывающий белки фильтр с порами 0,2 или 0,22 мкм. После инфузии Зевалина, меченного иттрием-90, систему следует промыть не менее чем 10 мл раствора хлорида натрия с концентрацией 9 мг/мл (0,9%).

Терапия состоит из двух внутривенных инъекций ритуксимаба и одной инъекции Зевалина в следующем порядке:

День 1: Внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела.

День 7, 8 или 9: внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м поверхности тела незадолго перед введением Зсвалина. Зевалин вводится в течение 10 минут путем внутривенной инфузии в дозе не более максимальной (1200 МБк/кг).

Повторный курс

Данные о повторных курсах лечения пациентов Зевалином отсутствуют.

Дополнительная информация по особым популяциям больных

Дети и подростки

Зевалин не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата в этой популяции больных.

Пожилые больные

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Больные со сниженной функцией печени

Безопасность и эффективность препарата у больных со сниженной функцией печени не изучались.

Больные с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата у больных с почечной недостаточностью не изучались.

Лучевые нагрузки

Перед началом приготовления внимательно прочтите всю инструкцию полностью.

Необходимо применять соответствующие методы асептики и меры предосторожности, связанные с обращением с радиоактивными веществами. В процессе приготовления раствора и при определении радиохимической чистоты Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать водонепроницаемые перчатки.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Введение радиофармацевтических препаратов создает риск для других людей, обусловленный внешней радиацией или ее воздействием от пролившейся мочи, рвотных масс и т.д. По этой причине необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с местными нормативными актами.

Любой неиспользованный продукт или отработанный материал следует утилизировать согласно местным требованиям. Загрязненные радиоактивностью материалы должны утилизироваться согласно утвержденным инструкциям как радиоактивные отходы.

Характеристики иттрия-90

Рекомендованы следующие характеристики используемого для мечения иттрия-90:

Концентрация радиоактивности во время использо - 1,67 - 3,34 ГБк/мл вания

Общая извлекаемая активность, которую предполагается доставить во время использования ≥ 1,48 ГБк, что соответствует 0,44 мл-0,89 мл раствора иттрия-90

Концентрация хлорида натрия - 0,035 - 0,045 М

Определение хлоридов - положительный результат Определение иттрия - положительный результат

Радиохимическая чистота иттрия >95% иттрия-90 в свободной ионной форме90

Бактериальные эндотоксины ≤150ЕД/минСтерильность - отсутствие ростаРадионуклидная чистота содержания стропция-90 ≤0,74 МБк стронция-90

Металлические примеси

Суммарное содержание металлов* ≤50 ч/млн

Содержание отдельных металлов ≤10 ч/млн каждый

Наличие металлов обусловлено конкретным производственным процессом. Контроль содержания этих металлов может осуществляться через валидацию технологических процессов или путем тестирования при допуске препарата к реализации.

Дополнительные тесты, которые могут потребоваться для оценки пригодности:

Примеси, характерные для данного технологического процесса:

Общее содержание органического углерода (на- Ниже предела количественного пример, органические хелаторы) определения*

Остаточные продукты технологического про- Ниже предела количественного цесса (например, аммиак, нитраты) определения*

Суммарное содержание альфа-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

Суммарное содержание других бета-активных Ниже предела количественного примесей (не стронций-90) определения*

Суммарное содержание гамма-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

*При превышении предела количественного определения этот параметр должен проверяться путем тестирования при допуске препарата к реализации или контролироваться посредством валидании технологических процессов.

Инструкиия по мечению Зевалина иттрием-90

Для приготовления Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать стерильный апирогенный хлорид иттрия-90 вышеуказанного качества.

Перед мечением набор компонентов Зевалина вынимают из холодильника и доводят до комнатной температуры в 25°С.

Резиновые пробки всех флаконов набора, а также флакона с хлоридом иттрия-90, очищают пропитанным спиртом тампоном и оставляют высохнуть на воздухе.

Холодный флакон для приготовления препарата из набора помещают за соответствующий защитный экран (пластик со свинцовым покрытием).

Этап 1: Перенос раствора ацетата натрия во флакон для приготовления препарата

С помощью 1-мл стерильного шприца перенести раствор ацетата натрия во флакон для приготовления препарата. Добавляемый объем раствора ацетата натрия в 1,2 раза превышает объем хлорида иттрия-90, который должен быть перенесен на этапе 2.

Этап 2: Перенос хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата

В асептических условиях с помощью 1-мл стерильного шприца перенести 1500 МБк хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата, в котором уже содержится раствор ацетата натрия, перенесенный на этапе 1. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Этап 3: Перенос раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата

С помощью 2-3-мл шприца перенести 1,3 мл раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Инкубировать раствор хлорида иттрия-90/ацетата натрия/ибритумомаба тиуксетана при комнатной температуре в течение пяти минут. Если период мечения больше шести минут или меньше четырех, то полученное радиоактивное соединение будет неадекватным.

Этап 4: Добавление готового буферного раствора во флакон для приготовления препарата

С помощью 10-мл шприца с широкой перфорированной иглой (18-20 G) набрать требуемое количество готового буферного раствора для получения общего объема смеси в 10 мл.

После пятиминутной инкубации добавить готовый буферный раствор во флакон для приготовления препарата, завершая инкубацию. Непосредственно перед добавлением буфера удалить из флакона соответствующий объем воздуха для нормализации давления. Осторожно влить готовый буферный раствор по стенке флакона. Не допускать образования пены, не встряхивать и не взбалтывать смесь.

Готовый к применению раствор после мечения иттрием-90 содержит 2,08 мг ибритумомаба тиуксетана в общем объеме 10 мл.

Этап 5: Исследование раствора Зевалина, меченного иттрием-90, на определение его удельной радиоактивности.

Радиохимическая чистота данного радиоактивно меченного препарата сохраняется до тех пор, пока в моноклоналыюе антитело включено более 95% иттрия-90.

В приготовленном Зевалине, меченном иттрием-90, перед введением пациенту необходимо определить процент включения радиоактивности согласно нижеуказанной процедуре.

Предостережение: Вводимая пациенту доза не должна превышать 1200 МБк.

Инструкция по определению процентного включения радиоактивности:

Исследование включения радиоактивности для определения радиохимической чистоты осуществляется посредством быстрой тонкослойной хроматографии (БТСХ), которую следует проводить в соответствии со следующей процедурой.

Требуемые материалы, не поставляемые в комплекте с Зевалином:

• Проявочная камера для хроматографии
• Подвижная фаза: раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), не содержащий бактсриостати-ков
• Тест-полоски дня БТСХ (например, пластины со слоем силикагеля арт. № 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Мичиган, США, или аналогичные им; размеры: 0,5 см х 6 см, линия старта: 1,4 см, линия отделения: 3,5 см, фронт растворителя: 5,4 см).
• Флаконы для сцинтилляционного счета
• Жидкий сцинтиллятор (например. Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог).

Процедура исследования:

1) Добавить в проявочную камеру приблизительно 0,8 мл 0,9% раствора хлорида натрия, следя за тем, чтобы жидкость не касалась линии старта, находящейся на отметке в 1,4 см, на полоске для БТСХ.

2) С помощью 1 мл инсулинового шприца с размером иглы 25-26 G поместить одну каплю (7-10 мкл) Зевалина, меченного иттрием-90, на линию старта полоски для БТСХ. За один раз помечается одна полоска, всего следует использовать три полоски для БТСХ. Перед нанесением Зевалина, меченного иттрием-90, на полоску для БТСХ может возникнуть необходимость в разбавлении препарата в пропорции 1:100.

3) Поместить полоску для БТСХ в проявочную камеру и дать фронту растворителя подняться за пределы отметки в 5,4 см.

4) Извлечь полоску для БТСХ из камеры и разрезать ее пополам по линии разреза, проходящей через отметку 3,5 см. Каждую половинку поместить в отдельный флакон для сцинтилляционного счета, куда следует добавить по 5 мл жидкого сцин-тиллятора (например, Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог). Поместить каждый флакон в бета-счетчик или в другой подходящий счетчик для определения количества импульсов в минуту (СРМ), записать чистые значения с поправкой на фон.

5) Вычислить среднюю радиохимическую чистоту (СРЧ) по следующей формуле:

6) Величина (%) СРЧ = чистое СРМ нижней половинки х 100/чистое СРМ верхней половинки + чистое СРМ нижней половинки

7) Если средняя радиохимическая чистота составляет менее 95%,препарат вводить не следует.

После мечения рекомендуется использовать препарат немедленно. Химическая и физическая стабильность в процессе использования сохраняется при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте в течение 8 часов. Хранить в соответствии с государственными нормами, касающимися радиоактивных веществ.

Препарат назначают только взрослым и детям старше 6 лет.

Необходимо всегда подбирать минимальную эффективную дозу. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низкой дозы, затем постепенно повышая ее. Суточную дозу препарата следует делить на 2-3 приема.

Ажитация и агрессивные состояния при хроническом алкоголизме или у пациентов пожилого возраста

Препарат назначают в дозе 200-300 мг/сут. Курс лечения - не более 4 недель.

У пациентов пожилого возраста доза 200-300 мг/сут должна достигаться постепенно. Лечение следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут. Затем дозу можно постепенно увеличивать на 50-100 мг каждые 2-3 дня. Средняя доза, применяемая у пациентов пожилого возраста, составляет 200 мг/сут, максимальная доза - 300 мг/сут.

Тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта

Для взрослых суточная доза составляет 300-800 мг.

Лечение следует начинать с очень низкой дозы - 25 мг/сут, с последующим постепенным увеличением до достижения минимальной эффективной дозы.

Для детей старше 6 лет суточная доза обычно составляет 100-150 мг (3-6 мг/кг массы тела). Максимальная суточная доза - 300 мг.

У взрослых и детей продолжительность лечения определяется врачом в каждом конкретном случае и зависит от клинического течения заболевания.

Расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью у детей в возрасте старше 6 лет

Доза составляет 100-150 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение тиаприда коррелирует с КК. Поэтому при КК 30-60 мл/мин дозу следует снижать на 25%, при КК 10-30 мл/мин дозу следует уменьшить в 2 раза, при КК менее 10 мл/мин дозу следует уменьшить в 4 раза по сравнению с дозами при нормальной функции почек.

Препарат незначительно метаболизируется в организме, однако при нарушениях функции печени препарат следует применять с осторожностью.

• гиперчувствительность к ибритумомаба тиуксетану, иттрия хлориду, ритуксимабу, другим мышиным белкам или любому другому компоненту препарата;
• период беременности и лактации;
• дети и подростки младше 18 лет.

С осторожностью

Ввиду отсутствия доказательств безопасности и эффективности Зевалин не рекомендуется назначать нижеуказанным категориям пациентов:

• пациенты с инфильтрацией клетками лимфомы более 25% костного мозга;
• пациенты, предварительно получавшие лучевую терапию, затрагивающую более 25% активного костного мозга;
• пациенты с количеством тромбоцитов менее 1×10⁵/мкл (при монотерапии Зевалином) и с количеством тромбоцитов менее 1,5x10⁵/мкл (при консолидирующей терапии Зевалином);
• пациенты с количеством нейтрофилов менее 1.5×10³/мкл , а также пациенты, предварительно перенесшие пересадку костного мозга или стволовых клеток.

Ввиду возможного истощения костного мозга необходима особая осторожность при применении препарата.

Зевалин нельзя назначать пациентам, у которых вероятно развитие признаков гематологической токсичности, представляющих угрозу для жизни.

• повышенная чувствительность к тиаприду или другим вспомогательным веществам препарата;
• диагностированные или подозреваемые пролактин-зависимые опухоли, например, пролактинома гипофиза и рак молочной железы;
• феохромоцитома, подозрение на феохромоцитому;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет (риск развития удушья при попадании таблетки в дыхательные пути);
• одновременный прием леводопы;
• одновременный прием каберголина, хинаголида.

Не рекомендуется применение препарата при болезни Паркинсона (кроме случаев настоятельной необходимости применения тиаприда, см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития аритмий (с брадикардией менее 55 уд./мин; с электролитными нарушениями, в частности, с гипокалиемией, гипомагниемией; с врожденным удлинением интервала QT; с сопутствующей терапией препаратами, способными вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), электролитные нарушения, замедлять внутрисердечную проводимость или удлинять интервал QT), т.к. тиаприд может удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, ропинирол, селегилин), если есть настоятельная необходимость в применении тиаприда (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (из-за возможности усиления ишемических расстройств при снижении АД);
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития снижения уровня сознания, комы, ортостатической гипотензии);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с почечной недостаточностью (требуется коррекция режима дозирования, см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с эпилепсией (нейролептики могут снижать порог судорожной активности, хотя этот эффект у тиаприда не изучался);
• у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• у детей (недостаточно данных о применении препарата у этой категории пациентов);
• у подростков в период полового созревания (из-за возможности развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы, см. раздел "Побочное действие");
• во время беременности (см. раздел "Беременность и лактация");
• при одновременном применении лекарственных средств, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Доза радиации, полученная во время лечения, может вызывать развитие вторичных злокачественных заболеваний и дефектов генома. Необходима гарантия того, что риск, связанный с радиацией, меньше чем риск, обусловленный самим заболеванием.

Поскольку схема лечения Зевалином включает применение ритуксимаба см. также информацию по применению ритуксимаба. У большинства пациентов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций.

Общий профиль безопасности Зевалина после предварительного введения ритуксимаба основан на полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными IIXJ1 низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ, на данных клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии, а также на данных пострегистрационного наблюдения.

Чаще всего у больных, получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, отмечаются такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, анемия, инфекции, пирексия, тошнота, астения, озноб, петехии и утомляемость.

Наиболее серьезными нежелательными лекарственными реакциями у больных получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, являются:

• Тяжелые и продолжительные цитопении (см. также "Особые предостережения")
• Инфекции
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (см. также "Особые предостережения")
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

В связи с каждой из следующих серьезных нежелательных лекарственных реакций отмечались летальные исходы либо в процессе клинических исследований, либо в период пострегистрационного наблюдения.

• Инфекция
• Сепсис
• Пневмония
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз
• Анемия
• Панцитопения
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Внутричерепное кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона

В нижеследующей таблице приводятся показатели частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, связь которых с лечением Зевалином после предварительного введения ритуксимаба, была сочтена, по крайней мере, возможной. Эти нежелательные лекарственные реакции указываются на основе полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ. Кроме того, нежелательные реакции, помеченные **, были зафиксированы в процессе клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии.

Нежелательные реакции, которые отмечались только в период пострегистрационного наблюдения, и рассчитать частоту их возникновения не представлялось возможным, приведены в графе "неизвестно".

Перечисленные ниже нежелательные реакции указываются в соответствии с классами систем органов (MedDRA).

Группировка по частоте определена в соответствии со следующим условием: очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 до <1/10, нечасто: ≥1/1000 до <1/100, редко: ≥1/10 000 до <1/1000, очень редко: <1/10 000.

Таблица I. Нежелательные лекарственные реакции, отмечавшиеся в процессе клинических исследований или в период noei регистрацией о го наблюдения у больных, получавших лечение Зевал ином после предварительного введения ритуксимаба

*В том числе с летальным исходом

** Отмечались в процессе исследования с участием 204 больных, получавших Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии

Для описания той или иной реакции, ее синонимов, а также сопутствующих состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

Гемолимфатическая система

Гематологическая токсичность очень часто отмечалась в процессе клинических исследований и является дозоограничивающим фактором (см. также "Особые предостережения").

Медианное время сокращения количества тромбоцитов и гранулоцитов в крови до самого нижнего уровня составляло около 60 дней после начала терапии. В процессе клинических исследований в популяции больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ отмечались тромбоцитопения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 13 и 21 день, а также нейтропения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 8 и 14 дней. После применения Зевалина в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии медиана времени до восстановления составляла 20 и 35 дней при тромбоцитопении 3-ей и 4-ой степени и 20 и 28 дней при нейтропении 3-ей и 4-ой степени.

Инфекции и инвазии

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ:

В ходе первых 13 недель после лечения Зевалином у пациентов очень часто развивались инфекции. Часто отмечались инфекции 3-ей и 4-ой степени. В период последующего наблюдения инфекции возникали часто. При этом инфекции 3-й степени наблюдались часто, а 4-ой степени - нечасто.

Данные по 204 больным, получавшим Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии:

Инфекции отмечались очень часто

Инфекции могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, включая реактивацию латентных вирусов.

Общие симптомы и местные реакции

Поступали сообщения о случаях экстравазации с последующими реакциями в месте введения, такими как дерматит, десквамация и изъязвление участка кожи.

Связанное с введением Зевалина облучение может вызывать повреждение окружающей лимфому ткани, а также осложнения вследствие отека лимфомы.

Иммунная система

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ. Реакции повышенной чувствительности после введения Зевалина отмечаются часто. Тяжелые (3/4 степени) реакции повышенной чувствительности, в том числе анафилаксия развиваются менее чем у 1% больных (см. также "Особые указания").

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) представлена в соответствии со следующими градациями, рекомендованными ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль, паркинсонизм и связанные с ним симптомы (экстрапирамидные симптомы) - тремор, мышечный гипертонус, гипокинезия и гиперсаливация (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов); нечасто - акатизия, мышечная дистония (спазм, кривошея, окулогирный криз, тризм) (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов), судороги, обморок; редко - острая дискинезия, обычно подвергающаяся обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов, поздняя дискинезия, характеризующаяся стереотипными непроизвольными движениями, главным образом, языка и/или мышц лица (как и при применении всех других нейролептиков, особенно, после их применения в течение более 3 месяцев) (противопаркинсонические препараты при данном состоянии неэффективны или могут привести к усилению симптомов), злокачественный нейролептический синдром, который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков (см. раздел "Особые указания"), потеря сознания.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия, которая может приводить к развитию аменореи, галактореи, гинекомастии, увеличению молочных желез, появлению болей в молочных железах, оргазмической дисфункции (нарушению оргазма) и эректильной дисфункции. Эти симптомы обратимы после отмены препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - сомноленция/дремота, сонливость, бессонница, ажитация, индифферентность (безразличие); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердца: редко - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, которые могут приводить к фибрилляции желудочков или остановке сердца и внезапной смерти (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - снижение АД, обычно в форме ортостатической гипотензии, тромбоз глубоких вен; редко - тромбоэмболия легочной артерии, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: редко - аспирационная пневмония, угнетение дыхания (при применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор; редко - кишечная непроходимость, илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, включая эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь; редко - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, повышение активности КФК в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - аменорея, оргазмическая дисфункция; редко - увеличение молочных желез, боль в молочных железах, галакторея, гинекомастия, эректильная дисфункция.

Беременность, послеродовые и постнатальные состояния: частота неизвестна - синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: часто - астения, чувство усталости; нечасто - увеличение массы тела; частота неизвестна - падения, особенно у пожилых пациентов.

Ибритумомаб тиуксетан представляет собой рекомбинантное IgG₁-каппа моноклональное антитело, вырабатываемое генетически измененными клетками яичника китайского хомячка, конъюгированное с хелатообразователем МХ-ДТПА. и имеющее специфичность против В-клеточного антигена CD20. Мишенью ибритумомаба тиуксетана является антиген CD20, находящийся на поверхности злокачественных и нормальных В-лимфоцитов. В процессе созревания В-клеток CD20 первоначально экспрессируется на промежуточной стадии В-лимфобластов (пре-В-клетки), а затем утрачивается во время завершающей стадии созревания В-клеток до плазматических клеток. После связывания с антителом CD20 не отсоединяется от клеточной мембраны и не интернализуется. Сродство конъюгированного антитела с антигеном CD20 характеризуется кажущейся константой связывания примерно 17 нМ. Связывание является очень специфичным и характеризуется отсутствием перекрестных реакций с другими лейкоцитами и другими типами ткани человека.

Зевалин, меченый иттрием-90, специфически связывается с В-клетками, включая злокачественные клетки, экспрессирующие CD20. Изотоп иттрий-90 представляет собой чистый бета-излучатель со средней длиной пробега бета-частиц примерно в 5мм, что обуславливает его способность убивать как клетки-мишени, так и соседствующие с ними клетки.

Предварительное введение ритуксимаба позволяет заблокировать нормальные В-клетки с целью более эффективного связывания препарата Зевалин с клетками лимфомы. При этом ритуксимаб вводится в уменьшенной дозе, чем при монотерапии. По сравнению со стандартной ионотерапией, ритуксимаб в этом случае назначается в уменьшенной дозе.

Терапия Зевалином, меченым иттрием-90, также приводит к снижению количества нормальных СО20-положительных В-клеток. Фармакодинамический анализ показал, что это явление носит временный характер; восстановление нормальных В-клеток начиналось через 6 месяцев, и средние показатели количества В-клеток устанавливались в пределах нормы через 9 месяцев после лечения.

Атипичный нейролептик, in vitro селективно блокирующий подтипы D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов без наличия какой-
либо значимой аффинности к рецепторам основных центральных нейротрансмиттеров (включая серотонин, норадреналин, гистамин). Исследования нейрохимических и поведенческих реакций, проведенные in vivo, подтвердили эти свойства тиаприда, показав наличие антидофаминергических эффектов при отсутствии значимых седативного эффекта, каталепсии и снижения когнитивных способностей.

Тиаприд способен воздействовать на дофаминовые рецепторы, предварительно уже сенсибилизированные к дофамину при применении каких-либо других антипсихотических средств, и с этим связывают его антидискинетические эффекты.

В некоторых экспериментальных моделях стресса на животных, включая алкогольную абстиненцию у мышей и приматов, была подтверждена анксиолитическая активность тиаприда.

Тиаприд не показал формирования физической или психической зависимости.

Этим атипичным фармакодинамическим профилем объясняется клиническая эффективность тиаприда при многих расстройствах, включая гипердофаминергические состояния, такие как дискинезии и психоповеденческие нарушения, наблюдающиеся у пациентов с деменцией или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с меньшим количеством неврологических побочных эффектов по сравнению с типичными нейролептиками.

Тиаприд обладает выраженным анальгезирующим (как при интероцептивной, так и при экстероцептивной боли), противорвотным (за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра), гипотермическим действием (за счет блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса).

У пациентов получивших внутривенные инфузии ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела с последующей внутривенной инъекцией Зевалина в дозе 15 МБк/кг веса тела средний эффективный период полувыведения препарата из сыворотки крови составил 28 часов.

Поскольку иттрий-90 образует устойчивый комплекс с ибритумомаба тиуксетаном, биораспределение радиоактивной метки повторяет биораспределение антитела.

Всасывание и распределение

Абсорбция тиаприда быстрая. После приема внутрь препарата в дозе 200 мг C_max тиаприда в плазме достигается за 1 ч и составляет 1.3 мкг/мл. Биодоступность составляет 75%. При приеме таблеток непосредственно перед приемом пищи биодоступность увеличивается на 20%, а C_max в плазме - на 40%.

Распределение в организме происходит быстро (менее 1 ч). Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер без накопления. V_d составляет 1.43 л/кг. У животных отмечали проникновение препарата в грудное молоко; соотношение концентраций в молоке и в крови составляло 1.2.

Не связывается с белками плазмы, слабо связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Тиаприд незначительно метаболизируется (до 15%), метаболиты в основном неактивные. Не обнаружено конъюгированных метаболитов. 70% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменном виде.

Т_1/2 из плазмы составляет 2.9 ч у женщин и 3.6 ч у мужчин. Выведение происходит преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, почечный клиренс составляет 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Абсорбция тиаприда в пожилом возрасте замедляется.

У пациентов с нарушенной функцией почек выведение зависит от КК, при снижении которого выведение тиаприда замедляется (см. раздел "Режим дозирования").

Исследований репродуктивной функции у животных с использованием ибритумомаба тиуксетана не проводилось. Так как IgG способен проникать через плацентарный барьер, Зевалин, содержащий в своем составе радиоактивный иттрий-90, не должен быть использован в течение всего периода беременности. Беременность должна быть исключена перед началом лечения. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения Зевалином, а также в течение 12 месяцев после терапии. При необходимости введения препарата женщинам детородного возраста всегда следует установить возможность наличия беременности. Женщина, у которой отсутствовало менструальное кровотечение, должна считаться беременной до тех пор, пока не будет доказано обратное, при данных обстоятельствах следует рассматривать целесообразность назначения альтернативных методов терапии, не предусматривающих облучение.

Возможность выделения ибритумомаба тиуксетана в грудное молоко не известна. Поскольку IgG выделяется в грудное молоко, а также в связи с тем, что возможность всасывания и иммунодепрессии у младенца, при применении ибритумомаба тиуксетана, не установлена, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

Фертильность

Исследований на животных для определения влияния Зевалина на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы (см. "Особые указания"). Пациенты должны быть соответствующим образом проинформированы.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению тиаприда у беременных женщин. Тиаприд проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая препарат Тиапридал , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии психомоторного возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или затруднений при кормлении. Поэтому такие новорожденные должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.

Кроме этого, у таких новорожденных теоретически возможно развитие вздутия живота и задержки отхождения мекония, тахикардии, гипервозбудимости, особенно, при одновременном приеме матерью во время беременности м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов.

Инъекционные препараты нейролептиков, применяемые в экстренных ситуациях, могут вызвать у беременных женщин снижение АД.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что тиаприд проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тиаприд в грудное молоко у женщин, но риск воздействия на ребенка не исключается. При применении препарата Тиапридал грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами тиаприда (эффект, опосредованный пролактином).

Данные доклинических исследований

В исследованиях на животных (грызуны) тиаприд не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия. Исследования на кроликах продемонстрировали эмбриотоксические эффекты тиаприда в самых высоких дозах (80 и 160 мг/кг массы тела/сут).

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Работа с готовым к применению препаратом Зевалин должна осуществляться в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99).

Поскольку Зевалин должен применяться только после предварительного введения ритуксимаба, следует ознакомиться с инструкцией по применению ритуксимаба.

Радиофармацевтические препараты должны использоваться только квалифицированными сотрудниками, имеющими соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами.

Лицо, ответственное за приготовление радиофармацевтических препаратов, должно работать в соответствии с требованиями как радиационной безопасности, так и фармацевтического качества. Необходимо применять соответствующие правила асептики, отвечающие требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) по фармацевтическим препаратам.

Гематологическая токсичность

Необходима особая осторожность в отношении возможного истощения костного мозга.

У большинства пациентов назначение Зевалина (с предварительным введением ритуксимаба) приводило к тяжелой пролонгированной цитопении, как правило, обратимой. После введения Зевалина небходимо еженедельное контролирование всех клеточных показателей крови и количества тромбоцитов до восстановления их уровня или до тех пор пока это необходимо в соответствии с клинической картиной заболевания. Риск развития гематологической токсичности может увеличиваться после предшествующей терапии флударабином.

Лечение факторами роста

Ввиду возможной сенсибилизации радиацией быстроделящихся миелоидных клеток и для того, чтобы правильно оценить адекватность резерва костного мозга, пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

Человеческие антимышиные антитела (НАМА).

Пациенты, получавшие до терапии Зевалином мышиные белки, должны сдать анализы на человеческие антимышиные антитела (human anti-mouse antibodies, НАМА). У пациентов с НАМА на фоне лечения Зевалином или другими мышиными белками могут развиваться аллергические реакции или реакции повышенной чувствительности.

После терапии Зевалином перед прохождением следующего курса лечения мышиными белками пациенты, как правило, должны сдать анализ на наличие НАМА.

Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона, в т.ч с летальным исходом, связанных с применением Зевалина с предварительным введением ритуксимаба. Начало возникновения реакций варьировало от дней до месяцев. При развитии у пациента тяжелой реакции со стороны кожи или слизистых оболочек лечение Зевалином должно быть прекращено.

Реакции на инфузию.

Во время инфузии Зевалина после предварительного введения Ритуксимаба или впоследствии возможно развитие реакций на инфузию. Признаки и симптомы таких реакций могут включать: головокружение, кашель, тошноту, рвоту, сыпь, зуд, тахикардию, астению, пирексию и озноб. В случае потенциальной тяжелой реакции на инфузию введение препарата должно быть прекращено.

Реакции повышенной чувствительности.

После введения Зевалина часто наблюдались реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции, в том числе анафилактические реакции, развиваются менее чем у 1% пациентов. В случае появления реакций повышенной чувствительности инфузия Зевалина должна быть немедленно прекращена. На случай развития аллергической реакции во время введения Ритуксимаба или меченного Зевалина необходимо держать в непосредственной готовности медицинские средства для лечения реакций повышенной чувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды.

Контрацепция

Долгосрочных испытаний на животных на предмет влияния на фертильность и репродуктивную функцию не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы. Учитывая характер данного вещества, женщины репродуктивного возраста, а также мужчины, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Зевалином и в течение последующих 12 месяцев.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась. Ввиду потенциального риска развития вирусных инфекций не рекомендуется вводить живые вирусные вакцины больным, которые получали терапию Зевалином недавно. Следует учитывать потенциально ограниченную способность вызывать первичный или анамнестический гуморальный ответ на какую-либо вакцину после терапии Зевалином.

НХЛ с вовлечением ЦНС

Отсутствуют данные о лимфомах ЦНС, т.к. пациенты с такими лимфомами не были включены в клинические исследования. По этой причине применение Зевалина у больных с лимфомами ЦНС не рекомендовано.

Кровоизлияния

Для предотвращения радиационного поражения тканей требуется тщательное наблюдение за пациентами во время введения Зевалина для своевременного выявления кровоизлияния. При появлении первых симптомов кровоизлияния инфузия должна быть немедленно остановлена и возобновлена в другой вене.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования по изучению однократных или повторных токсических доз не обнаружили особых рисков для человеческого организма.

Предполагаемая доза излучения, приемлемая для человека, была определена после изучения на мышах биораспределения ибритумомаба тиуксетана меченного иттрием-90 или индием-111, с последующим расчетом приемлемой дозы для нормальной человеческой ткани. Доза не превышала пределов допустимых для облучения костей и костного мозга. Как и ожидалось, в результате радиолизиса, стабильные хелатные комплексы туксетана с радиоизотопами иттрия-90 или индия-111 дезактивировались незначительно.

Изучение репродуктивной токсичности и токсического воздействия на развитие плода не проводилось. По данным клинических исследований, в результате использования меченного иттрием-90 Зевалина с предварительным введением ритуксимаба семенники получают значительную дозу облучения. Доза облучения яичников не выяснена. Существует потенциальный риск возможных токсических воздействий меченного иттрием-90 Зевалина после предварительно введения ритуксимаба на мужские и женские половые железы.

Мутагенные и канцерогенные эффекты Зевалина не изучались. Однако, следует брать в расчет риск развития мутагенных и канцерогенных эффектов, как результат ионизирующего излучения производимого радиометкой.

Радиационная дозиметрия

Проведенные дозиметрические исследования различных органов после введения Зевалина меченного индием -111 и Зевалина меченного иттрием-90 в дозах 15МБк/кг и ПМБк/кг показали, что дозы излучения были значительно ниже допустимых пределов.

В связи с тем, что результаты индивидуальной дозиметрии пациентов не увеличивали токсичность Зевалина меченного иттрием-90, проведение общей дозиметрии не рекомендовано.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Зевалин может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку в качестве одного из очень распространенных побочных действий препарата отмечалось головокружение.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними, предупреждающими симптомами.

Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС, такие как гипертермия без ригидности мышц или артериальной гипертензии, а также с менее выраженной гипертермией.

В случае гипертермии неясного генеза, что можно расценивать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, тиаприд следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом.

Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация, гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития, органическое поражение мозга.

В связи с риском развития ЗНС при применении любых нейролептиков, тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие нейролептики или любые препараты, способные вызывать развитие ЗНС.

Удлинение интервала QT

Тиаприд может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед назначением терапии нейролептиками, если позволяет состояние пациента, необходимо контролировать факторы, предрасполагающие к развитию этих тяжелых нарушений ритма:

• брадикардия менее 55 уд./мин;
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• врожденный удлиненный интервал QT; одновременное применение других препаратов, вызывающих брадикардию менее 55 уд./мин, гипокалиемию, гипомагниемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Побочное действие");
• прием алкоголя (этанола) (т.к. этанол может нарушать электролитный баланс и, как следствие, вызывать удлинение интервала QT).

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска, предрасполагающими к удлинению интервала QT, при необходимости назначения тиаприда, необходимо соблюдать особую осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата. До введения препарата или как только это станет возможным в процессе его введения, или когда позволяет клиническая ситуация, следует провести ЭКГ-исследование. В процессе введения препарата необходимо обеспечить медицинское наблюдение за пациентом и постоянный мониторинг функции сердца.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать антихолинергические препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому тиаприд следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления летального исхода. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели или сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционную (например, пневмония) природу.

Наблюдательные исследования подтвердили, что, подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО), иногда с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ВТО. Т.к. у пациентов, принимающих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТО, любые потенциальные факторы риска развития ВТО должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Тиапридал , а также во время его приема следует проводить мероприятия, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Тиаприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении тиаприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что тиаприд может снижать порог судорожной активности, при применении тиаприда у пациентов с эпилепсией последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Тиапридал не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гематологические нарушения

При применении антипсихотических препаратов, включая Тиапридал , наблюдались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Необъяснимые инфекции или лихорадка могут быть признаками гематологических нарушений (см. раздел "Побочное действие") и потребовать немедленного гематологического обследования.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата Тиапридал (из-за возможного риска развития комы вследствие нарушения выведения тиаприда).

Алкоголь (этанол)

Во время лечения препаратом Тиапридал нельзя принимать спиртные напитки и препараты, содержащие этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Даже при применении в рекомендуемых дозах тиаприд может оказывать седативное действие, что приводит к нарушению способности управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. Поэтому необходимо воздержаться от занятий этими видами деятельности во время приема препарата Тиапридал .

О взаимодействии с другими медицинскими препаратами неизвестно. Однако данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными средствами.

Официальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводилось.

Пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

В рамках клинического исследования было показано, что применение флударабин-содержащих схем за 4 месяца и менее до начала лечения Зевалином может повышать риск гематологической токсичности.

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм леводопы и нейролептиков.

C каберголином, хинаголидом: взаимный антагонизм между этими дофаминергическими препаратами и нейролептиками.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, которые способны вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт" или удлинять интервал QT:

• препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию, такие как калийвыводящие диуретики; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении, ГКС, тетракозактид (перед приемом тиаприда гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические средства IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид, сультоприд, сульпирид, галоперидол, тиоридазин, метадон, амисульприд, дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, пипотиазин, сертиндол, вералиприд; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд, дифеманила метилсульфат, вводимый в/в эритромицин, вводимый в/в спирамицин, мизоластин, вводимый в/в винкамин, галофантрин, лумефантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов с тиапридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

С дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин): взаимный антагонизм дофаминергических противопаркинсонических препаратов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызвать или усилить психотическую симптоматику (см. раздел "Особые указания").

С этанолом: этанол усиливает седативное действие нейролептиков. Поэтому во время лечения тиапридом нельзя употреблять спиртные напитки и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

С ингибиторами холинэстеразы (донепезилом, ривастигмином, галантамином, пиридостигмина бромидом, неостигмина бромидом): из-за способности этих препаратов вызывать брадикардию повышается риск развития желудочковых нарушений ритма.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С нитратами: повышается риск снижения АД и, в частности, развития ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; гипотензивные средства центрального действия (для клонидина и гуанфацина см. также "Нерекомендуемые комбинации"); баклофен; талидомид и пизотифен - возможно кумулятивное угнетение ЦНС и снижение реакции.

В ходе клинических исследований отмечались случаи передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, при размере дозы 19,2 МБк/кг. Наблюдалась ожидаемая гематологическая токсичность вплоть до 3 или 4 степени. Признаки токсичности у пациентов затем пропадали, и передозировка не вызывала серьезных или летальных последствий.

Специальный антидот на случай передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, не известен. Лечение состоит в отмене Зевалина и поддерживающей терапии, которая может включать факторы роста. При наличии соответствующей возможности следует назначить пересадку аутологичиых стволовых клеток для устранения гематологической токсичности.

Информацию о случайном введении чистого промежуточного радиофармацевтического препарата иттрия-90 можно найти в описании препаратов иттрия-90.

Данные о передозировке тиаприда ограничены.

Симптомы: избыточный седативный эффект, сонливость, угнетение сознания вплоть до комы, артериальная гипотензия, экстрапирамидная симптоматика.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, мониторинг жизненно важных функций организма, особенно сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых нарушений ритма), до полного исчезновения симптомов интоксикации. При появлении тяжелых экстрапирамидных симптомов - применение антихолинергических средств. Поскольку тиаприд слабо подвергается диализу, для его удаления из организма не рекомендуется применять гемодиализ (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота нет.

Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации тиаприда с другими психотропными средствами.