Зевалин и Тризенокс

• лечение рецидивирующей или рефрактерной CD20-положительной индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы у взрослых пациентов;
• консолидирующая терапия после достижения ремиссии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой.

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Инфузии должны производиться под тщательным контролем опытного врача при непосредственном наличии полного набора реанимационного оборудования.

Зевалин должен использоваться только после предварительного введения ритуксимаба.

Способ применения и дозы для ритуксимаба указаны в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Приготовленный раствор препарата должен вводиться в течение 10 минут путем медленной внутривенной инфузии. Не вводить болюсно.

Перед непосредственным введением пациенту готовый к использованию препарат должен быть проверен по показателю - радиохимическая чистота, в случае если данный показатель менее 95% препарат ис может быть введен.

Способ приготовления и контроля качества препарата

Способ приготовления препарата указан в приложении к инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве монотерапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов более 1x10⁵/мкл, но менее чем 1.5x10⁵/мкл: от 11Мк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг.

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве консолидирующей терапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов менее 1,5 x10⁵/мкл консолидирующая терапия не проводится

Зевалин, меченный иттрием-90, можно вводить непосредственно в инфузионный катетер. На участке между пациентом и входным устройством инфузионной системы следует установить слабо связывающий белки фильтр с порами 0,2 или 0,22 мкм. После инфузии Зевалина, меченного иттрием-90, систему следует промыть не менее чем 10 мл раствора хлорида натрия с концентрацией 9 мг/мл (0,9%).

Терапия состоит из двух внутривенных инъекций ритуксимаба и одной инъекции Зевалина в следующем порядке:

День 1: Внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела.

День 7, 8 или 9: внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м поверхности тела незадолго перед введением Зсвалина. Зевалин вводится в течение 10 минут путем внутривенной инфузии в дозе не более максимальной (1200 МБк/кг).

Повторный курс

Данные о повторных курсах лечения пациентов Зевалином отсутствуют.

Дополнительная информация по особым популяциям больных

Дети и подростки

Зевалин не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата в этой популяции больных.

Пожилые больные

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Больные со сниженной функцией печени

Безопасность и эффективность препарата у больных со сниженной функцией печени не изучались.

Больные с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата у больных с почечной недостаточностью не изучались.

Лучевые нагрузки

Перед началом приготовления внимательно прочтите всю инструкцию полностью.

Необходимо применять соответствующие методы асептики и меры предосторожности, связанные с обращением с радиоактивными веществами. В процессе приготовления раствора и при определении радиохимической чистоты Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать водонепроницаемые перчатки.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Введение радиофармацевтических препаратов создает риск для других людей, обусловленный внешней радиацией или ее воздействием от пролившейся мочи, рвотных масс и т.д. По этой причине необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с местными нормативными актами.

Любой неиспользованный продукт или отработанный материал следует утилизировать согласно местным требованиям. Загрязненные радиоактивностью материалы должны утилизироваться согласно утвержденным инструкциям как радиоактивные отходы.

Характеристики иттрия-90

Рекомендованы следующие характеристики используемого для мечения иттрия-90:

Концентрация радиоактивности во время использо - 1,67 - 3,34 ГБк/мл вания

Общая извлекаемая активность, которую предполагается доставить во время использования ≥ 1,48 ГБк, что соответствует 0,44 мл-0,89 мл раствора иттрия-90

Концентрация хлорида натрия - 0,035 - 0,045 М

Определение хлоридов - положительный результат Определение иттрия - положительный результат

Радиохимическая чистота иттрия >95% иттрия-90 в свободной ионной форме90

Бактериальные эндотоксины ≤150ЕД/минСтерильность - отсутствие ростаРадионуклидная чистота содержания стропция-90 ≤0,74 МБк стронция-90

Металлические примеси

Суммарное содержание металлов* ≤50 ч/млн

Содержание отдельных металлов ≤10 ч/млн каждый

Наличие металлов обусловлено конкретным производственным процессом. Контроль содержания этих металлов может осуществляться через валидацию технологических процессов или путем тестирования при допуске препарата к реализации.

Дополнительные тесты, которые могут потребоваться для оценки пригодности:

Примеси, характерные для данного технологического процесса:

Общее содержание органического углерода (на- Ниже предела количественного пример, органические хелаторы) определения*

Остаточные продукты технологического про- Ниже предела количественного цесса (например, аммиак, нитраты) определения*

Суммарное содержание альфа-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

Суммарное содержание других бета-активных Ниже предела количественного примесей (не стронций-90) определения*

Суммарное содержание гамма-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

*При превышении предела количественного определения этот параметр должен проверяться путем тестирования при допуске препарата к реализации или контролироваться посредством валидании технологических процессов.

Инструкиия по мечению Зевалина иттрием-90

Для приготовления Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать стерильный апирогенный хлорид иттрия-90 вышеуказанного качества.

Перед мечением набор компонентов Зевалина вынимают из холодильника и доводят до комнатной температуры в 25°С.

Резиновые пробки всех флаконов набора, а также флакона с хлоридом иттрия-90, очищают пропитанным спиртом тампоном и оставляют высохнуть на воздухе.

Холодный флакон для приготовления препарата из набора помещают за соответствующий защитный экран (пластик со свинцовым покрытием).

Этап 1: Перенос раствора ацетата натрия во флакон для приготовления препарата

С помощью 1-мл стерильного шприца перенести раствор ацетата натрия во флакон для приготовления препарата. Добавляемый объем раствора ацетата натрия в 1,2 раза превышает объем хлорида иттрия-90, который должен быть перенесен на этапе 2.

Этап 2: Перенос хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата

В асептических условиях с помощью 1-мл стерильного шприца перенести 1500 МБк хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата, в котором уже содержится раствор ацетата натрия, перенесенный на этапе 1. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Этап 3: Перенос раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата

С помощью 2-3-мл шприца перенести 1,3 мл раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Инкубировать раствор хлорида иттрия-90/ацетата натрия/ибритумомаба тиуксетана при комнатной температуре в течение пяти минут. Если период мечения больше шести минут или меньше четырех, то полученное радиоактивное соединение будет неадекватным.

Этап 4: Добавление готового буферного раствора во флакон для приготовления препарата

С помощью 10-мл шприца с широкой перфорированной иглой (18-20 G) набрать требуемое количество готового буферного раствора для получения общего объема смеси в 10 мл.

После пятиминутной инкубации добавить готовый буферный раствор во флакон для приготовления препарата, завершая инкубацию. Непосредственно перед добавлением буфера удалить из флакона соответствующий объем воздуха для нормализации давления. Осторожно влить готовый буферный раствор по стенке флакона. Не допускать образования пены, не встряхивать и не взбалтывать смесь.

Готовый к применению раствор после мечения иттрием-90 содержит 2,08 мг ибритумомаба тиуксетана в общем объеме 10 мл.

Этап 5: Исследование раствора Зевалина, меченного иттрием-90, на определение его удельной радиоактивности.

Радиохимическая чистота данного радиоактивно меченного препарата сохраняется до тех пор, пока в моноклоналыюе антитело включено более 95% иттрия-90.

В приготовленном Зевалине, меченном иттрием-90, перед введением пациенту необходимо определить процент включения радиоактивности согласно нижеуказанной процедуре.

Предостережение: Вводимая пациенту доза не должна превышать 1200 МБк.

Инструкция по определению процентного включения радиоактивности:

Исследование включения радиоактивности для определения радиохимической чистоты осуществляется посредством быстрой тонкослойной хроматографии (БТСХ), которую следует проводить в соответствии со следующей процедурой.

Требуемые материалы, не поставляемые в комплекте с Зевалином:

• Проявочная камера для хроматографии
• Подвижная фаза: раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), не содержащий бактсриостати-ков
• Тест-полоски дня БТСХ (например, пластины со слоем силикагеля арт. № 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Мичиган, США, или аналогичные им; размеры: 0,5 см х 6 см, линия старта: 1,4 см, линия отделения: 3,5 см, фронт растворителя: 5,4 см).
• Флаконы для сцинтилляционного счета
• Жидкий сцинтиллятор (например. Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог).

Процедура исследования:

1) Добавить в проявочную камеру приблизительно 0,8 мл 0,9% раствора хлорида натрия, следя за тем, чтобы жидкость не касалась линии старта, находящейся на отметке в 1,4 см, на полоске для БТСХ.

2) С помощью 1 мл инсулинового шприца с размером иглы 25-26 G поместить одну каплю (7-10 мкл) Зевалина, меченного иттрием-90, на линию старта полоски для БТСХ. За один раз помечается одна полоска, всего следует использовать три полоски для БТСХ. Перед нанесением Зевалина, меченного иттрием-90, на полоску для БТСХ может возникнуть необходимость в разбавлении препарата в пропорции 1:100.

3) Поместить полоску для БТСХ в проявочную камеру и дать фронту растворителя подняться за пределы отметки в 5,4 см.

4) Извлечь полоску для БТСХ из камеры и разрезать ее пополам по линии разреза, проходящей через отметку 3,5 см. Каждую половинку поместить в отдельный флакон для сцинтилляционного счета, куда следует добавить по 5 мл жидкого сцин-тиллятора (например, Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог). Поместить каждый флакон в бета-счетчик или в другой подходящий счетчик для определения количества импульсов в минуту (СРМ), записать чистые значения с поправкой на фон.

5) Вычислить среднюю радиохимическую чистоту (СРЧ) по следующей формуле:

6) Величина (%) СРЧ = чистое СРМ нижней половинки х 100/чистое СРМ верхней половинки + чистое СРМ нижней половинки

7) Если средняя радиохимическая чистота составляет менее 95%,препарат вводить не следует.

После мечения рекомендуется использовать препарат немедленно. Химическая и физическая стабильность в процессе использования сохраняется при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте в течение 8 часов. Хранить в соответствии с государственными нормами, касающимися радиоактивных веществ.

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

• гиперчувствительность к ибритумомаба тиуксетану, иттрия хлориду, ритуксимабу, другим мышиным белкам или любому другому компоненту препарата;
• период беременности и лактации;
• дети и подростки младше 18 лет.

С осторожностью

Ввиду отсутствия доказательств безопасности и эффективности Зевалин не рекомендуется назначать нижеуказанным категориям пациентов:

• пациенты с инфильтрацией клетками лимфомы более 25% костного мозга;
• пациенты, предварительно получавшие лучевую терапию, затрагивающую более 25% активного костного мозга;
• пациенты с количеством тромбоцитов менее 1×10⁵/мкл (при монотерапии Зевалином) и с количеством тромбоцитов менее 1,5x10⁵/мкл (при консолидирующей терапии Зевалином);
• пациенты с количеством нейтрофилов менее 1.5×10³/мкл , а также пациенты, предварительно перенесшие пересадку костного мозга или стволовых клеток.

Ввиду возможного истощения костного мозга необходима особая осторожность при применении препарата.

Зевалин нельзя назначать пациентам, у которых вероятно развитие признаков гематологической токсичности, представляющих угрозу для жизни.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Доза радиации, полученная во время лечения, может вызывать развитие вторичных злокачественных заболеваний и дефектов генома. Необходима гарантия того, что риск, связанный с радиацией, меньше чем риск, обусловленный самим заболеванием.

Поскольку схема лечения Зевалином включает применение ритуксимаба см. также информацию по применению ритуксимаба. У большинства пациентов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций.

Общий профиль безопасности Зевалина после предварительного введения ритуксимаба основан на полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными IIXJ1 низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ, на данных клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии, а также на данных пострегистрационного наблюдения.

Чаще всего у больных, получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, отмечаются такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, анемия, инфекции, пирексия, тошнота, астения, озноб, петехии и утомляемость.

Наиболее серьезными нежелательными лекарственными реакциями у больных получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, являются:

• Тяжелые и продолжительные цитопении (см. также "Особые предостережения")
• Инфекции
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (см. также "Особые предостережения")
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

В связи с каждой из следующих серьезных нежелательных лекарственных реакций отмечались летальные исходы либо в процессе клинических исследований, либо в период пострегистрационного наблюдения.

• Инфекция
• Сепсис
• Пневмония
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз
• Анемия
• Панцитопения
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Внутричерепное кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона

В нижеследующей таблице приводятся показатели частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, связь которых с лечением Зевалином после предварительного введения ритуксимаба, была сочтена, по крайней мере, возможной. Эти нежелательные лекарственные реакции указываются на основе полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ. Кроме того, нежелательные реакции, помеченные **, были зафиксированы в процессе клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии.

Нежелательные реакции, которые отмечались только в период пострегистрационного наблюдения, и рассчитать частоту их возникновения не представлялось возможным, приведены в графе "неизвестно".

Перечисленные ниже нежелательные реакции указываются в соответствии с классами систем органов (MedDRA).

Группировка по частоте определена в соответствии со следующим условием: очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 до <1/10, нечасто: ≥1/1000 до <1/100, редко: ≥1/10 000 до <1/1000, очень редко: <1/10 000.

Таблица I. Нежелательные лекарственные реакции, отмечавшиеся в процессе клинических исследований или в период noei регистрацией о го наблюдения у больных, получавших лечение Зевал ином после предварительного введения ритуксимаба

*В том числе с летальным исходом

** Отмечались в процессе исследования с участием 204 больных, получавших Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии

Для описания той или иной реакции, ее синонимов, а также сопутствующих состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

Гемолимфатическая система

Гематологическая токсичность очень часто отмечалась в процессе клинических исследований и является дозоограничивающим фактором (см. также "Особые предостережения").

Медианное время сокращения количества тромбоцитов и гранулоцитов в крови до самого нижнего уровня составляло около 60 дней после начала терапии. В процессе клинических исследований в популяции больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ отмечались тромбоцитопения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 13 и 21 день, а также нейтропения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 8 и 14 дней. После применения Зевалина в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии медиана времени до восстановления составляла 20 и 35 дней при тромбоцитопении 3-ей и 4-ой степени и 20 и 28 дней при нейтропении 3-ей и 4-ой степени.

Инфекции и инвазии

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ:

В ходе первых 13 недель после лечения Зевалином у пациентов очень часто развивались инфекции. Часто отмечались инфекции 3-ей и 4-ой степени. В период последующего наблюдения инфекции возникали часто. При этом инфекции 3-й степени наблюдались часто, а 4-ой степени - нечасто.

Данные по 204 больным, получавшим Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии:

Инфекции отмечались очень часто

Инфекции могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, включая реактивацию латентных вирусов.

Общие симптомы и местные реакции

Поступали сообщения о случаях экстравазации с последующими реакциями в месте введения, такими как дерматит, десквамация и изъязвление участка кожи.

Связанное с введением Зевалина облучение может вызывать повреждение окружающей лимфому ткани, а также осложнения вследствие отека лимфомы.

Иммунная система

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ. Реакции повышенной чувствительности после введения Зевалина отмечаются часто. Тяжелые (3/4 степени) реакции повышенной чувствительности, в том числе анафилаксия развиваются менее чем у 1% больных (см. также "Особые указания").

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Ибритумомаб тиуксетан представляет собой рекомбинантное IgG₁-каппа моноклональное антитело, вырабатываемое генетически измененными клетками яичника китайского хомячка, конъюгированное с хелатообразователем МХ-ДТПА. и имеющее специфичность против В-клеточного антигена CD20. Мишенью ибритумомаба тиуксетана является антиген CD20, находящийся на поверхности злокачественных и нормальных В-лимфоцитов. В процессе созревания В-клеток CD20 первоначально экспрессируется на промежуточной стадии В-лимфобластов (пре-В-клетки), а затем утрачивается во время завершающей стадии созревания В-клеток до плазматических клеток. После связывания с антителом CD20 не отсоединяется от клеточной мембраны и не интернализуется. Сродство конъюгированного антитела с антигеном CD20 характеризуется кажущейся константой связывания примерно 17 нМ. Связывание является очень специфичным и характеризуется отсутствием перекрестных реакций с другими лейкоцитами и другими типами ткани человека.

Зевалин, меченый иттрием-90, специфически связывается с В-клетками, включая злокачественные клетки, экспрессирующие CD20. Изотоп иттрий-90 представляет собой чистый бета-излучатель со средней длиной пробега бета-частиц примерно в 5мм, что обуславливает его способность убивать как клетки-мишени, так и соседствующие с ними клетки.

Предварительное введение ритуксимаба позволяет заблокировать нормальные В-клетки с целью более эффективного связывания препарата Зевалин с клетками лимфомы. При этом ритуксимаб вводится в уменьшенной дозе, чем при монотерапии. По сравнению со стандартной ионотерапией, ритуксимаб в этом случае назначается в уменьшенной дозе.

Терапия Зевалином, меченым иттрием-90, также приводит к снижению количества нормальных СО20-положительных В-клеток. Фармакодинамический анализ показал, что это явление носит временный характер; восстановление нормальных В-клеток начиналось через 6 месяцев, и средние показатели количества В-клеток устанавливались в пределах нормы через 9 месяцев после лечения.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

У пациентов получивших внутривенные инфузии ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела с последующей внутривенной инъекцией Зевалина в дозе 15 МБк/кг веса тела средний эффективный период полувыведения препарата из сыворотки крови составил 28 часов.

Поскольку иттрий-90 образует устойчивый комплекс с ибритумомаба тиуксетаном, биораспределение радиоактивной метки повторяет биораспределение антитела.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Исследований репродуктивной функции у животных с использованием ибритумомаба тиуксетана не проводилось. Так как IgG способен проникать через плацентарный барьер, Зевалин, содержащий в своем составе радиоактивный иттрий-90, не должен быть использован в течение всего периода беременности. Беременность должна быть исключена перед началом лечения. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения Зевалином, а также в течение 12 месяцев после терапии. При необходимости введения препарата женщинам детородного возраста всегда следует установить возможность наличия беременности. Женщина, у которой отсутствовало менструальное кровотечение, должна считаться беременной до тех пор, пока не будет доказано обратное, при данных обстоятельствах следует рассматривать целесообразность назначения альтернативных методов терапии, не предусматривающих облучение.

Возможность выделения ибритумомаба тиуксетана в грудное молоко не известна. Поскольку IgG выделяется в грудное молоко, а также в связи с тем, что возможность всасывания и иммунодепрессии у младенца, при применении ибритумомаба тиуксетана, не установлена, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

Фертильность

Исследований на животных для определения влияния Зевалина на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы (см. "Особые указания"). Пациенты должны быть соответствующим образом проинформированы.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Работа с готовым к применению препаратом Зевалин должна осуществляться в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99).

Поскольку Зевалин должен применяться только после предварительного введения ритуксимаба, следует ознакомиться с инструкцией по применению ритуксимаба.

Радиофармацевтические препараты должны использоваться только квалифицированными сотрудниками, имеющими соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами.

Лицо, ответственное за приготовление радиофармацевтических препаратов, должно работать в соответствии с требованиями как радиационной безопасности, так и фармацевтического качества. Необходимо применять соответствующие правила асептики, отвечающие требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) по фармацевтическим препаратам.

Гематологическая токсичность

Необходима особая осторожность в отношении возможного истощения костного мозга.

У большинства пациентов назначение Зевалина (с предварительным введением ритуксимаба) приводило к тяжелой пролонгированной цитопении, как правило, обратимой. После введения Зевалина небходимо еженедельное контролирование всех клеточных показателей крови и количества тромбоцитов до восстановления их уровня или до тех пор пока это необходимо в соответствии с клинической картиной заболевания. Риск развития гематологической токсичности может увеличиваться после предшествующей терапии флударабином.

Лечение факторами роста

Ввиду возможной сенсибилизации радиацией быстроделящихся миелоидных клеток и для того, чтобы правильно оценить адекватность резерва костного мозга, пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

Человеческие антимышиные антитела (НАМА).

Пациенты, получавшие до терапии Зевалином мышиные белки, должны сдать анализы на человеческие антимышиные антитела (human anti-mouse antibodies, НАМА). У пациентов с НАМА на фоне лечения Зевалином или другими мышиными белками могут развиваться аллергические реакции или реакции повышенной чувствительности.

После терапии Зевалином перед прохождением следующего курса лечения мышиными белками пациенты, как правило, должны сдать анализ на наличие НАМА.

Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона, в т.ч с летальным исходом, связанных с применением Зевалина с предварительным введением ритуксимаба. Начало возникновения реакций варьировало от дней до месяцев. При развитии у пациента тяжелой реакции со стороны кожи или слизистых оболочек лечение Зевалином должно быть прекращено.

Реакции на инфузию.

Во время инфузии Зевалина после предварительного введения Ритуксимаба или впоследствии возможно развитие реакций на инфузию. Признаки и симптомы таких реакций могут включать: головокружение, кашель, тошноту, рвоту, сыпь, зуд, тахикардию, астению, пирексию и озноб. В случае потенциальной тяжелой реакции на инфузию введение препарата должно быть прекращено.

Реакции повышенной чувствительности.

После введения Зевалина часто наблюдались реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции, в том числе анафилактические реакции, развиваются менее чем у 1% пациентов. В случае появления реакций повышенной чувствительности инфузия Зевалина должна быть немедленно прекращена. На случай развития аллергической реакции во время введения Ритуксимаба или меченного Зевалина необходимо держать в непосредственной готовности медицинские средства для лечения реакций повышенной чувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды.

Контрацепция

Долгосрочных испытаний на животных на предмет влияния на фертильность и репродуктивную функцию не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы. Учитывая характер данного вещества, женщины репродуктивного возраста, а также мужчины, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Зевалином и в течение последующих 12 месяцев.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась. Ввиду потенциального риска развития вирусных инфекций не рекомендуется вводить живые вирусные вакцины больным, которые получали терапию Зевалином недавно. Следует учитывать потенциально ограниченную способность вызывать первичный или анамнестический гуморальный ответ на какую-либо вакцину после терапии Зевалином.

НХЛ с вовлечением ЦНС

Отсутствуют данные о лимфомах ЦНС, т.к. пациенты с такими лимфомами не были включены в клинические исследования. По этой причине применение Зевалина у больных с лимфомами ЦНС не рекомендовано.

Кровоизлияния

Для предотвращения радиационного поражения тканей требуется тщательное наблюдение за пациентами во время введения Зевалина для своевременного выявления кровоизлияния. При появлении первых симптомов кровоизлияния инфузия должна быть немедленно остановлена и возобновлена в другой вене.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования по изучению однократных или повторных токсических доз не обнаружили особых рисков для человеческого организма.

Предполагаемая доза излучения, приемлемая для человека, была определена после изучения на мышах биораспределения ибритумомаба тиуксетана меченного иттрием-90 или индием-111, с последующим расчетом приемлемой дозы для нормальной человеческой ткани. Доза не превышала пределов допустимых для облучения костей и костного мозга. Как и ожидалось, в результате радиолизиса, стабильные хелатные комплексы туксетана с радиоизотопами иттрия-90 или индия-111 дезактивировались незначительно.

Изучение репродуктивной токсичности и токсического воздействия на развитие плода не проводилось. По данным клинических исследований, в результате использования меченного иттрием-90 Зевалина с предварительным введением ритуксимаба семенники получают значительную дозу облучения. Доза облучения яичников не выяснена. Существует потенциальный риск возможных токсических воздействий меченного иттрием-90 Зевалина после предварительно введения ритуксимаба на мужские и женские половые железы.

Мутагенные и канцерогенные эффекты Зевалина не изучались. Однако, следует брать в расчет риск развития мутагенных и канцерогенных эффектов, как результат ионизирующего излучения производимого радиометкой.

Радиационная дозиметрия

Проведенные дозиметрические исследования различных органов после введения Зевалина меченного индием -111 и Зевалина меченного иттрием-90 в дозах 15МБк/кг и ПМБк/кг показали, что дозы излучения были значительно ниже допустимых пределов.

В связи с тем, что результаты индивидуальной дозиметрии пациентов не увеличивали токсичность Зевалина меченного иттрием-90, проведение общей дозиметрии не рекомендовано.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Зевалин может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку в качестве одного из очень распространенных побочных действий препарата отмечалось головокружение.

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

О взаимодействии с другими медицинскими препаратами неизвестно. Однако данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными средствами.

Официальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводилось.

Пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

В рамках клинического исследования было показано, что применение флударабин-содержащих схем за 4 месяца и менее до начала лечения Зевалином может повышать риск гематологической токсичности.

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.

В ходе клинических исследований отмечались случаи передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, при размере дозы 19,2 МБк/кг. Наблюдалась ожидаемая гематологическая токсичность вплоть до 3 или 4 степени. Признаки токсичности у пациентов затем пропадали, и передозировка не вызывала серьезных или летальных последствий.

Специальный антидот на случай передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, не известен. Лечение состоит в отмене Зевалина и поддерживающей терапии, которая может включать факторы роста. При наличии соответствующей возможности следует назначить пересадку аутологичиых стволовых клеток для устранения гематологической токсичности.

Информацию о случайном введении чистого промежуточного радиофармацевтического препарата иттрия-90 можно найти в описании препаратов иттрия-90.