Зевалин и Листрил Плюс

• лечение рецидивирующей или рефрактерной CD20-положительной индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы у взрослых пациентов;
• консолидирующая терапия после достижения ремиссии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Инфузии должны производиться под тщательным контролем опытного врача при непосредственном наличии полного набора реанимационного оборудования.

Зевалин должен использоваться только после предварительного введения ритуксимаба.

Способ применения и дозы для ритуксимаба указаны в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Приготовленный раствор препарата должен вводиться в течение 10 минут путем медленной внутривенной инфузии. Не вводить болюсно.

Перед непосредственным введением пациенту готовый к использованию препарат должен быть проверен по показателю - радиохимическая чистота, в случае если данный показатель менее 95% препарат ис может быть введен.

Способ приготовления и контроля качества препарата

Способ приготовления препарата указан в приложении к инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве монотерапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов более 1x10⁵/мкл, но менее чем 1.5x10⁵/мкл: от 11Мк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг.

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве консолидирующей терапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов менее 1,5 x10⁵/мкл консолидирующая терапия не проводится

Зевалин, меченный иттрием-90, можно вводить непосредственно в инфузионный катетер. На участке между пациентом и входным устройством инфузионной системы следует установить слабо связывающий белки фильтр с порами 0,2 или 0,22 мкм. После инфузии Зевалина, меченного иттрием-90, систему следует промыть не менее чем 10 мл раствора хлорида натрия с концентрацией 9 мг/мл (0,9%).

Терапия состоит из двух внутривенных инъекций ритуксимаба и одной инъекции Зевалина в следующем порядке:

День 1: Внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела.

День 7, 8 или 9: внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м поверхности тела незадолго перед введением Зсвалина. Зевалин вводится в течение 10 минут путем внутривенной инфузии в дозе не более максимальной (1200 МБк/кг).

Повторный курс

Данные о повторных курсах лечения пациентов Зевалином отсутствуют.

Дополнительная информация по особым популяциям больных

Дети и подростки

Зевалин не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата в этой популяции больных.

Пожилые больные

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Больные со сниженной функцией печени

Безопасность и эффективность препарата у больных со сниженной функцией печени не изучались.

Больные с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата у больных с почечной недостаточностью не изучались.

Лучевые нагрузки

Перед началом приготовления внимательно прочтите всю инструкцию полностью.

Необходимо применять соответствующие методы асептики и меры предосторожности, связанные с обращением с радиоактивными веществами. В процессе приготовления раствора и при определении радиохимической чистоты Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать водонепроницаемые перчатки.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Введение радиофармацевтических препаратов создает риск для других людей, обусловленный внешней радиацией или ее воздействием от пролившейся мочи, рвотных масс и т.д. По этой причине необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с местными нормативными актами.

Любой неиспользованный продукт или отработанный материал следует утилизировать согласно местным требованиям. Загрязненные радиоактивностью материалы должны утилизироваться согласно утвержденным инструкциям как радиоактивные отходы.

Характеристики иттрия-90

Рекомендованы следующие характеристики используемого для мечения иттрия-90:

Концентрация радиоактивности во время использо - 1,67 - 3,34 ГБк/мл вания

Общая извлекаемая активность, которую предполагается доставить во время использования ≥ 1,48 ГБк, что соответствует 0,44 мл-0,89 мл раствора иттрия-90

Концентрация хлорида натрия - 0,035 - 0,045 М

Определение хлоридов - положительный результат Определение иттрия - положительный результат

Радиохимическая чистота иттрия >95% иттрия-90 в свободной ионной форме90

Бактериальные эндотоксины ≤150ЕД/минСтерильность - отсутствие ростаРадионуклидная чистота содержания стропция-90 ≤0,74 МБк стронция-90

Металлические примеси

Суммарное содержание металлов* ≤50 ч/млн

Содержание отдельных металлов ≤10 ч/млн каждый

Наличие металлов обусловлено конкретным производственным процессом. Контроль содержания этих металлов может осуществляться через валидацию технологических процессов или путем тестирования при допуске препарата к реализации.

Дополнительные тесты, которые могут потребоваться для оценки пригодности:

Примеси, характерные для данного технологического процесса:

Общее содержание органического углерода (на- Ниже предела количественного пример, органические хелаторы) определения*

Остаточные продукты технологического про- Ниже предела количественного цесса (например, аммиак, нитраты) определения*

Суммарное содержание альфа-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

Суммарное содержание других бета-активных Ниже предела количественного примесей (не стронций-90) определения*

Суммарное содержание гамма-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

*При превышении предела количественного определения этот параметр должен проверяться путем тестирования при допуске препарата к реализации или контролироваться посредством валидании технологических процессов.

Инструкиия по мечению Зевалина иттрием-90

Для приготовления Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать стерильный апирогенный хлорид иттрия-90 вышеуказанного качества.

Перед мечением набор компонентов Зевалина вынимают из холодильника и доводят до комнатной температуры в 25°С.

Резиновые пробки всех флаконов набора, а также флакона с хлоридом иттрия-90, очищают пропитанным спиртом тампоном и оставляют высохнуть на воздухе.

Холодный флакон для приготовления препарата из набора помещают за соответствующий защитный экран (пластик со свинцовым покрытием).

Этап 1: Перенос раствора ацетата натрия во флакон для приготовления препарата

С помощью 1-мл стерильного шприца перенести раствор ацетата натрия во флакон для приготовления препарата. Добавляемый объем раствора ацетата натрия в 1,2 раза превышает объем хлорида иттрия-90, который должен быть перенесен на этапе 2.

Этап 2: Перенос хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата

В асептических условиях с помощью 1-мл стерильного шприца перенести 1500 МБк хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата, в котором уже содержится раствор ацетата натрия, перенесенный на этапе 1. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Этап 3: Перенос раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата

С помощью 2-3-мл шприца перенести 1,3 мл раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Инкубировать раствор хлорида иттрия-90/ацетата натрия/ибритумомаба тиуксетана при комнатной температуре в течение пяти минут. Если период мечения больше шести минут или меньше четырех, то полученное радиоактивное соединение будет неадекватным.

Этап 4: Добавление готового буферного раствора во флакон для приготовления препарата

С помощью 10-мл шприца с широкой перфорированной иглой (18-20 G) набрать требуемое количество готового буферного раствора для получения общего объема смеси в 10 мл.

После пятиминутной инкубации добавить готовый буферный раствор во флакон для приготовления препарата, завершая инкубацию. Непосредственно перед добавлением буфера удалить из флакона соответствующий объем воздуха для нормализации давления. Осторожно влить готовый буферный раствор по стенке флакона. Не допускать образования пены, не встряхивать и не взбалтывать смесь.

Готовый к применению раствор после мечения иттрием-90 содержит 2,08 мг ибритумомаба тиуксетана в общем объеме 10 мл.

Этап 5: Исследование раствора Зевалина, меченного иттрием-90, на определение его удельной радиоактивности.

Радиохимическая чистота данного радиоактивно меченного препарата сохраняется до тех пор, пока в моноклоналыюе антитело включено более 95% иттрия-90.

В приготовленном Зевалине, меченном иттрием-90, перед введением пациенту необходимо определить процент включения радиоактивности согласно нижеуказанной процедуре.

Предостережение: Вводимая пациенту доза не должна превышать 1200 МБк.

Инструкция по определению процентного включения радиоактивности:

Исследование включения радиоактивности для определения радиохимической чистоты осуществляется посредством быстрой тонкослойной хроматографии (БТСХ), которую следует проводить в соответствии со следующей процедурой.

Требуемые материалы, не поставляемые в комплекте с Зевалином:

• Проявочная камера для хроматографии
• Подвижная фаза: раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), не содержащий бактсриостати-ков
• Тест-полоски дня БТСХ (например, пластины со слоем силикагеля арт. № 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Мичиган, США, или аналогичные им; размеры: 0,5 см х 6 см, линия старта: 1,4 см, линия отделения: 3,5 см, фронт растворителя: 5,4 см).
• Флаконы для сцинтилляционного счета
• Жидкий сцинтиллятор (например. Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог).

Процедура исследования:

1) Добавить в проявочную камеру приблизительно 0,8 мл 0,9% раствора хлорида натрия, следя за тем, чтобы жидкость не касалась линии старта, находящейся на отметке в 1,4 см, на полоске для БТСХ.

2) С помощью 1 мл инсулинового шприца с размером иглы 25-26 G поместить одну каплю (7-10 мкл) Зевалина, меченного иттрием-90, на линию старта полоски для БТСХ. За один раз помечается одна полоска, всего следует использовать три полоски для БТСХ. Перед нанесением Зевалина, меченного иттрием-90, на полоску для БТСХ может возникнуть необходимость в разбавлении препарата в пропорции 1:100.

3) Поместить полоску для БТСХ в проявочную камеру и дать фронту растворителя подняться за пределы отметки в 5,4 см.

4) Извлечь полоску для БТСХ из камеры и разрезать ее пополам по линии разреза, проходящей через отметку 3,5 см. Каждую половинку поместить в отдельный флакон для сцинтилляционного счета, куда следует добавить по 5 мл жидкого сцин-тиллятора (например, Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог). Поместить каждый флакон в бета-счетчик или в другой подходящий счетчик для определения количества импульсов в минуту (СРМ), записать чистые значения с поправкой на фон.

5) Вычислить среднюю радиохимическую чистоту (СРЧ) по следующей формуле:

6) Величина (%) СРЧ = чистое СРМ нижней половинки х 100/чистое СРМ верхней половинки + чистое СРМ нижней половинки

7) Если средняя радиохимическая чистота составляет менее 95%,препарат вводить не следует.

После мечения рекомендуется использовать препарат немедленно. Химическая и физическая стабильность в процессе использования сохраняется при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте в течение 8 часов. Хранить в соответствии с государственными нормами, касающимися радиоактивных веществ.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии доза препарата устанавливается индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 1-2 таб. 1 раз/сут.

При почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) препарат можно применять только после титрования дозы каждого из компонентов препарата отдельно. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

При предшествующей терапии диуретиками после приема начальной дозы препарата может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Такие случаи встречаются чаще у пациентов с потерей жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому следует прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения Листрилом Плюс.

• гиперчувствительность к ибритумомаба тиуксетану, иттрия хлориду, ритуксимабу, другим мышиным белкам или любому другому компоненту препарата;
• период беременности и лактации;
• дети и подростки младше 18 лет.

С осторожностью

Ввиду отсутствия доказательств безопасности и эффективности Зевалин не рекомендуется назначать нижеуказанным категориям пациентов:

• пациенты с инфильтрацией клетками лимфомы более 25% костного мозга;
• пациенты, предварительно получавшие лучевую терапию, затрагивающую более 25% активного костного мозга;
• пациенты с количеством тромбоцитов менее 1×10⁵/мкл (при монотерапии Зевалином) и с количеством тромбоцитов менее 1,5x10⁵/мкл (при консолидирующей терапии Зевалином);
• пациенты с количеством нейтрофилов менее 1.5×10³/мкл , а также пациенты, предварительно перенесшие пересадку костного мозга или стволовых клеток.

Ввиду возможного истощения костного мозга необходима особая осторожность при применении препарата.

Зевалин нельзя назначать пациентам, у которых вероятно развитие признаков гематологической токсичности, представляющих угрозу для жизни.

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе от применения ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• порфирия;
• прекома;
• печеночная кома;
• сахарный диабет (тяжелые формы);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 нет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов.

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, аортальном стенозе/гипертрофической кардиомиопатии, стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состоянии после трансплантации почек, почечной недостаточности (КК>30 мл/мин), первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, гипоплазии костного мозга, гипонатриемии (повышенном риске развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, гиперкалиемии, ИБС, цереброваскулярной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности, печеночной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

Доза радиации, полученная во время лечения, может вызывать развитие вторичных злокачественных заболеваний и дефектов генома. Необходима гарантия того, что риск, связанный с радиацией, меньше чем риск, обусловленный самим заболеванием.

Поскольку схема лечения Зевалином включает применение ритуксимаба см. также информацию по применению ритуксимаба. У большинства пациентов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций.

Общий профиль безопасности Зевалина после предварительного введения ритуксимаба основан на полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными IIXJ1 низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ, на данных клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии, а также на данных пострегистрационного наблюдения.

Чаще всего у больных, получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, отмечаются такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, анемия, инфекции, пирексия, тошнота, астения, озноб, петехии и утомляемость.

Наиболее серьезными нежелательными лекарственными реакциями у больных получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, являются:

• Тяжелые и продолжительные цитопении (см. также "Особые предостережения")
• Инфекции
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (см. также "Особые предостережения")
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

В связи с каждой из следующих серьезных нежелательных лекарственных реакций отмечались летальные исходы либо в процессе клинических исследований, либо в период пострегистрационного наблюдения.

• Инфекция
• Сепсис
• Пневмония
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз
• Анемия
• Панцитопения
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Внутричерепное кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона

В нижеследующей таблице приводятся показатели частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, связь которых с лечением Зевалином после предварительного введения ритуксимаба, была сочтена, по крайней мере, возможной. Эти нежелательные лекарственные реакции указываются на основе полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ. Кроме того, нежелательные реакции, помеченные **, были зафиксированы в процессе клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии.

Нежелательные реакции, которые отмечались только в период пострегистрационного наблюдения, и рассчитать частоту их возникновения не представлялось возможным, приведены в графе "неизвестно".

Перечисленные ниже нежелательные реакции указываются в соответствии с классами систем органов (MedDRA).

Группировка по частоте определена в соответствии со следующим условием: очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 до <1/10, нечасто: ≥1/1000 до <1/100, редко: ≥1/10 000 до <1/1000, очень редко: <1/10 000.

Таблица I. Нежелательные лекарственные реакции, отмечавшиеся в процессе клинических исследований или в период noei регистрацией о го наблюдения у больных, получавших лечение Зевал ином после предварительного введения ритуксимаба

*В том числе с летальным исходом

** Отмечались в процессе исследования с участием 204 больных, получавших Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии

Для описания той или иной реакции, ее синонимов, а также сопутствующих состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

Гемолимфатическая система

Гематологическая токсичность очень часто отмечалась в процессе клинических исследований и является дозоограничивающим фактором (см. также "Особые предостережения").

Медианное время сокращения количества тромбоцитов и гранулоцитов в крови до самого нижнего уровня составляло около 60 дней после начала терапии. В процессе клинических исследований в популяции больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ отмечались тромбоцитопения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 13 и 21 день, а также нейтропения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 8 и 14 дней. После применения Зевалина в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии медиана времени до восстановления составляла 20 и 35 дней при тромбоцитопении 3-ей и 4-ой степени и 20 и 28 дней при нейтропении 3-ей и 4-ой степени.

Инфекции и инвазии

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ:

В ходе первых 13 недель после лечения Зевалином у пациентов очень часто развивались инфекции. Часто отмечались инфекции 3-ей и 4-ой степени. В период последующего наблюдения инфекции возникали часто. При этом инфекции 3-й степени наблюдались часто, а 4-ой степени - нечасто.

Данные по 204 больным, получавшим Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии:

Инфекции отмечались очень часто

Инфекции могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, включая реактивацию латентных вирусов.

Общие симптомы и местные реакции

Поступали сообщения о случаях экстравазации с последующими реакциями в месте введения, такими как дерматит, десквамация и изъязвление участка кожи.

Связанное с введением Зевалина облучение может вызывать повреждение окружающей лимфому ткани, а также осложнения вследствие отека лимфомы.

Иммунная система

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ. Реакции повышенной чувствительности после введения Зевалина отмечаются часто. Тяжелые (3/4 степени) реакции повышенной чувствительности, в том числе анафилаксия развиваются менее чем у 1% больных (см. также "Особые указания").

У большинства пациентов побочные явления были легкими и преходящими. Самыми частыми являлись: головокружение, головная боль.

Побочные явления, встречавшиеся реже:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны мочевыделительной системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Аллергические реакции: крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные результаты на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение уровня мочевины и креатинина; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: сухой кашель, артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры, снижение потенции, потливость, алопеция, нарушение развития почек плода.

Ибритумомаб тиуксетан представляет собой рекомбинантное IgG₁-каппа моноклональное антитело, вырабатываемое генетически измененными клетками яичника китайского хомячка, конъюгированное с хелатообразователем МХ-ДТПА. и имеющее специфичность против В-клеточного антигена CD20. Мишенью ибритумомаба тиуксетана является антиген CD20, находящийся на поверхности злокачественных и нормальных В-лимфоцитов. В процессе созревания В-клеток CD20 первоначально экспрессируется на промежуточной стадии В-лимфобластов (пре-В-клетки), а затем утрачивается во время завершающей стадии созревания В-клеток до плазматических клеток. После связывания с антителом CD20 не отсоединяется от клеточной мембраны и не интернализуется. Сродство конъюгированного антитела с антигеном CD20 характеризуется кажущейся константой связывания примерно 17 нМ. Связывание является очень специфичным и характеризуется отсутствием перекрестных реакций с другими лейкоцитами и другими типами ткани человека.

Зевалин, меченый иттрием-90, специфически связывается с В-клетками, включая злокачественные клетки, экспрессирующие CD20. Изотоп иттрий-90 представляет собой чистый бета-излучатель со средней длиной пробега бета-частиц примерно в 5мм, что обуславливает его способность убивать как клетки-мишени, так и соседствующие с ними клетки.

Предварительное введение ритуксимаба позволяет заблокировать нормальные В-клетки с целью более эффективного связывания препарата Зевалин с клетками лимфомы. При этом ритуксимаб вводится в уменьшенной дозе, чем при монотерапии. По сравнению со стандартной ионотерапией, ритуксимаб в этом случае назначается в уменьшенной дозе.

Терапия Зевалином, меченым иттрием-90, также приводит к снижению количества нормальных СО20-положительных В-клеток. Фармакодинамический анализ показал, что это явление носит временный характер; восстановление нормальных В-клеток начиналось через 6 месяцев, и средние показатели количества В-клеток устанавливались в пределах нормы через 9 месяцев после лечения.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает антигипертензивным и диуретическим действием.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I.

Снижение содержание ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия через 1 ч, максимальный эффект определяется через 6-7 ч, продолжительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, действие которого связано с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния и воды в дистальном отделе нефрона. Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами: гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияние на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Лизиноприл и гидрохлоротиазид при одновременном применении оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

У пациентов получивших внутривенные инфузии ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела с последующей внутривенной инъекцией Зевалина в дозе 15 МБк/кг веса тела средний эффективный период полувыведения препарата из сыворотки крови составил 28 часов.

Поскольку иттрий-90 образует устойчивый комплекс с ибритумомаба тиуксетаном, биораспределение радиоактивной метки повторяет биораспределение антитела.

Лизиноприл

Всасывание, распределение, метаболизм

После приема внутрь лизиноприл медленно всасывается из ЖКТ. Абсорбция в среднем составляет 30%. Лизиноприл - первично активный ингибитор АПФ, не метаболизируется в печени. C_max в плазме крови достигается примерно через 7 ч. Связывание с белками плазмы незначительное - 5%.

Выведение

Выводится в неизмененном виде с мочой. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 12 ч. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь 60-80% гидрохлоротиазида быстро всасывается из ЖКТ.

Выведение

Около 95% гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почти полностью почками. T_1/2 составляет 5.6-14.8 ч. Незначительное количество препарата выводится с желчью.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Исследований репродуктивной функции у животных с использованием ибритумомаба тиуксетана не проводилось. Так как IgG способен проникать через плацентарный барьер, Зевалин, содержащий в своем составе радиоактивный иттрий-90, не должен быть использован в течение всего периода беременности. Беременность должна быть исключена перед началом лечения. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения Зевалином, а также в течение 12 месяцев после терапии. При необходимости введения препарата женщинам детородного возраста всегда следует установить возможность наличия беременности. Женщина, у которой отсутствовало менструальное кровотечение, должна считаться беременной до тех пор, пока не будет доказано обратное, при данных обстоятельствах следует рассматривать целесообразность назначения альтернативных методов терапии, не предусматривающих облучение.

Возможность выделения ибритумомаба тиуксетана в грудное молоко не известна. Поскольку IgG выделяется в грудное молоко, а также в связи с тем, что возможность всасывания и иммунодепрессии у младенца, при применении ибритумомаба тиуксетана, не установлена, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

Фертильность

Исследований на животных для определения влияния Зевалина на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы (см. "Особые указания"). Пациенты должны быть соответствующим образом проинформированы.

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Работа с готовым к применению препаратом Зевалин должна осуществляться в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99).

Поскольку Зевалин должен применяться только после предварительного введения ритуксимаба, следует ознакомиться с инструкцией по применению ритуксимаба.

Радиофармацевтические препараты должны использоваться только квалифицированными сотрудниками, имеющими соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами.

Лицо, ответственное за приготовление радиофармацевтических препаратов, должно работать в соответствии с требованиями как радиационной безопасности, так и фармацевтического качества. Необходимо применять соответствующие правила асептики, отвечающие требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) по фармацевтическим препаратам.

Гематологическая токсичность

Необходима особая осторожность в отношении возможного истощения костного мозга.

У большинства пациентов назначение Зевалина (с предварительным введением ритуксимаба) приводило к тяжелой пролонгированной цитопении, как правило, обратимой. После введения Зевалина небходимо еженедельное контролирование всех клеточных показателей крови и количества тромбоцитов до восстановления их уровня или до тех пор пока это необходимо в соответствии с клинической картиной заболевания. Риск развития гематологической токсичности может увеличиваться после предшествующей терапии флударабином.

Лечение факторами роста

Ввиду возможной сенсибилизации радиацией быстроделящихся миелоидных клеток и для того, чтобы правильно оценить адекватность резерва костного мозга, пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

Человеческие антимышиные антитела (НАМА).

Пациенты, получавшие до терапии Зевалином мышиные белки, должны сдать анализы на человеческие антимышиные антитела (human anti-mouse antibodies, НАМА). У пациентов с НАМА на фоне лечения Зевалином или другими мышиными белками могут развиваться аллергические реакции или реакции повышенной чувствительности.

После терапии Зевалином перед прохождением следующего курса лечения мышиными белками пациенты, как правило, должны сдать анализ на наличие НАМА.

Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона, в т.ч с летальным исходом, связанных с применением Зевалина с предварительным введением ритуксимаба. Начало возникновения реакций варьировало от дней до месяцев. При развитии у пациента тяжелой реакции со стороны кожи или слизистых оболочек лечение Зевалином должно быть прекращено.

Реакции на инфузию.

Во время инфузии Зевалина после предварительного введения Ритуксимаба или впоследствии возможно развитие реакций на инфузию. Признаки и симптомы таких реакций могут включать: головокружение, кашель, тошноту, рвоту, сыпь, зуд, тахикардию, астению, пирексию и озноб. В случае потенциальной тяжелой реакции на инфузию введение препарата должно быть прекращено.

Реакции повышенной чувствительности.

После введения Зевалина часто наблюдались реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции, в том числе анафилактические реакции, развиваются менее чем у 1% пациентов. В случае появления реакций повышенной чувствительности инфузия Зевалина должна быть немедленно прекращена. На случай развития аллергической реакции во время введения Ритуксимаба или меченного Зевалина необходимо держать в непосредственной готовности медицинские средства для лечения реакций повышенной чувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды.

Контрацепция

Долгосрочных испытаний на животных на предмет влияния на фертильность и репродуктивную функцию не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы. Учитывая характер данного вещества, женщины репродуктивного возраста, а также мужчины, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Зевалином и в течение последующих 12 месяцев.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась. Ввиду потенциального риска развития вирусных инфекций не рекомендуется вводить живые вирусные вакцины больным, которые получали терапию Зевалином недавно. Следует учитывать потенциально ограниченную способность вызывать первичный или анамнестический гуморальный ответ на какую-либо вакцину после терапии Зевалином.

НХЛ с вовлечением ЦНС

Отсутствуют данные о лимфомах ЦНС, т.к. пациенты с такими лимфомами не были включены в клинические исследования. По этой причине применение Зевалина у больных с лимфомами ЦНС не рекомендовано.

Кровоизлияния

Для предотвращения радиационного поражения тканей требуется тщательное наблюдение за пациентами во время введения Зевалина для своевременного выявления кровоизлияния. При появлении первых симптомов кровоизлияния инфузия должна быть немедленно остановлена и возобновлена в другой вене.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования по изучению однократных или повторных токсических доз не обнаружили особых рисков для человеческого организма.

Предполагаемая доза излучения, приемлемая для человека, была определена после изучения на мышах биораспределения ибритумомаба тиуксетана меченного иттрием-90 или индием-111, с последующим расчетом приемлемой дозы для нормальной человеческой ткани. Доза не превышала пределов допустимых для облучения костей и костного мозга. Как и ожидалось, в результате радиолизиса, стабильные хелатные комплексы туксетана с радиоизотопами иттрия-90 или индия-111 дезактивировались незначительно.

Изучение репродуктивной токсичности и токсического воздействия на развитие плода не проводилось. По данным клинических исследований, в результате использования меченного иттрием-90 Зевалина с предварительным введением ритуксимаба семенники получают значительную дозу облучения. Доза облучения яичников не выяснена. Существует потенциальный риск возможных токсических воздействий меченного иттрием-90 Зевалина после предварительно введения ритуксимаба на мужские и женские половые железы.

Мутагенные и канцерогенные эффекты Зевалина не изучались. Однако, следует брать в расчет риск развития мутагенных и канцерогенных эффектов, как результат ионизирующего излучения производимого радиометкой.

Радиационная дозиметрия

Проведенные дозиметрические исследования различных органов после введения Зевалина меченного индием -111 и Зевалина меченного иттрием-90 в дозах 15МБк/кг и ПМБк/кг показали, что дозы излучения были значительно ниже допустимых пределов.

В связи с тем, что результаты индивидуальной дозиметрии пациентов не увеличивали токсичность Зевалина меченного иттрием-90, проведение общей дозиметрии не рекомендовано.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Зевалин может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку в качестве одного из очень распространенных побочных действий препарата отмечалось головокружение.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении ОЦК, вызванного терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Чаще она выявляется у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности вследствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начинать под строгим контролем врача.

Подобных правил надо придерживаться и при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Ангионевротический отек может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом следует немедленно прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ возможно появление сухого, длительного кашля, который исчезает после прекращения лечения. При дифференциальном диагнозе кашля следует учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургия/Общая анестезия

При применении средств, снижающих АД, у пациентов при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может приводить к выраженному снижению АД, которое можно устранить увеличением ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) следует предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Калий в сыворотке крови

Возможно развитие гиперкалиемии. Факторы риска для развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет, применение препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (в т.ч гепарин), особенно у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с риском симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с/без гипонатриемии, а также у пациентов, получавших высокие дозы диуретиков, потерю жидкости и солей перед началом лечения необходимо скомпенсировать.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому следует корректировать дозы противодиабетических лекарственных средств. Тиазидные диуретики могут снижать выделения кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза, рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения Листрилом Плюс необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина; не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, поскольку алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

О взаимодействии с другими медицинскими препаратами неизвестно. Однако данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными средствами.

Официальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводилось.

Пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

В рамках клинического исследования было показано, что применение флударабин-содержащих схем за 4 месяца и менее до начала лечения Зевалином может повышать риск гематологической токсичности.

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

При одновременном применении препарата Листрил Плюс:

• с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек;
• с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие;
• с НПВС (в т.ч. индометацин), эстрогенами снижается антигипертензивное действие лизиноприла;
• с препаратами лития замедляется выведения лития из организма, вследствие чего усиливается кардиотоксическое и нейротоксическое действие лития;
• с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Листрил Плюс усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств, усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина.

Листрил Плюс уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

В ходе клинических исследований отмечались случаи передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, при размере дозы 19,2 МБк/кг. Наблюдалась ожидаемая гематологическая токсичность вплоть до 3 или 4 степени. Признаки токсичности у пациентов затем пропадали, и передозировка не вызывала серьезных или летальных последствий.

Специальный антидот на случай передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, не известен. Лечение состоит в отмене Зевалина и поддерживающей терапии, которая может включать факторы роста. При наличии соответствующей возможности следует назначить пересадку аутологичиых стволовых клеток для устранения гематологической токсичности.

Информацию о случайном введении чистого промежуточного радиофармацевтического препарата иттрия-90 можно найти в описании препаратов иттрия-90.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: следует вызвать рвоту и/или промыть желудок, проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию дегидратации и нарушений водно-солевого баланса. При артериальной гипотензии рекомендуется вводить изотонический раствор. Контролируют концентрации мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, показатели диуреза.