Зевалин и Темомид

• лечение рецидивирующей или рефрактерной CD20-положительной индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы у взрослых пациентов;
• консолидирующая терапия после достижения ремиссии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Инфузии должны производиться под тщательным контролем опытного врача при непосредственном наличии полного набора реанимационного оборудования.

Зевалин должен использоваться только после предварительного введения ритуксимаба.

Способ применения и дозы для ритуксимаба указаны в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Приготовленный раствор препарата должен вводиться в течение 10 минут путем медленной внутривенной инфузии. Не вводить болюсно.

Перед непосредственным введением пациенту готовый к использованию препарат должен быть проверен по показателю - радиохимическая чистота, в случае если данный показатель менее 95% препарат ис может быть введен.

Способ приготовления и контроля качества препарата

Способ приготовления препарата указан в приложении к инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве монотерапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов более 1x10⁵/мкл, но менее чем 1.5x10⁵/мкл: от 11Мк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг.

Для пациентов, получающих Зевалин в качестве консолидирующей терапии:

• для пациентов с содержанием тромбоцитов 1.5x10⁵/мкл и более: от 15МБк/кг массы тела до максимальной дозы - 1200МБк/кг;
• для пациентов с содержанием тромбоцитов менее 1,5 x10⁵/мкл консолидирующая терапия не проводится

Зевалин, меченный иттрием-90, можно вводить непосредственно в инфузионный катетер. На участке между пациентом и входным устройством инфузионной системы следует установить слабо связывающий белки фильтр с порами 0,2 или 0,22 мкм. После инфузии Зевалина, меченного иттрием-90, систему следует промыть не менее чем 10 мл раствора хлорида натрия с концентрацией 9 мг/мл (0,9%).

Терапия состоит из двух внутривенных инъекций ритуксимаба и одной инъекции Зевалина в следующем порядке:

День 1: Внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела.

День 7, 8 или 9: внутривенная инфузия ритуксимаба в дозе 250 мг/м поверхности тела незадолго перед введением Зсвалина. Зевалин вводится в течение 10 минут путем внутривенной инфузии в дозе не более максимальной (1200 МБк/кг).

Повторный курс

Данные о повторных курсах лечения пациентов Зевалином отсутствуют.

Дополнительная информация по особым популяциям больных

Дети и подростки

Зевалин не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности препарата в этой популяции больных.

Пожилые больные

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Больные со сниженной функцией печени

Безопасность и эффективность препарата у больных со сниженной функцией печени не изучались.

Больные с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата у больных с почечной недостаточностью не изучались.

Лучевые нагрузки

Перед началом приготовления внимательно прочтите всю инструкцию полностью.

Необходимо применять соответствующие методы асептики и меры предосторожности, связанные с обращением с радиоактивными веществами. В процессе приготовления раствора и при определении радиохимической чистоты Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать водонепроницаемые перчатки.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Введение радиофармацевтических препаратов создает риск для других людей, обусловленный внешней радиацией или ее воздействием от пролившейся мочи, рвотных масс и т.д. По этой причине необходимо соблюдать меры радиационной защиты в соответствии с местными нормативными актами.

Любой неиспользованный продукт или отработанный материал следует утилизировать согласно местным требованиям. Загрязненные радиоактивностью материалы должны утилизироваться согласно утвержденным инструкциям как радиоактивные отходы.

Характеристики иттрия-90

Рекомендованы следующие характеристики используемого для мечения иттрия-90:

Концентрация радиоактивности во время использо - 1,67 - 3,34 ГБк/мл вания

Общая извлекаемая активность, которую предполагается доставить во время использования ≥ 1,48 ГБк, что соответствует 0,44 мл-0,89 мл раствора иттрия-90

Концентрация хлорида натрия - 0,035 - 0,045 М

Определение хлоридов - положительный результат Определение иттрия - положительный результат

Радиохимическая чистота иттрия >95% иттрия-90 в свободной ионной форме90

Бактериальные эндотоксины ≤150ЕД/минСтерильность - отсутствие ростаРадионуклидная чистота содержания стропция-90 ≤0,74 МБк стронция-90

Металлические примеси

Суммарное содержание металлов* ≤50 ч/млн

Содержание отдельных металлов ≤10 ч/млн каждый

Наличие металлов обусловлено конкретным производственным процессом. Контроль содержания этих металлов может осуществляться через валидацию технологических процессов или путем тестирования при допуске препарата к реализации.

Дополнительные тесты, которые могут потребоваться для оценки пригодности:

Примеси, характерные для данного технологического процесса:

Общее содержание органического углерода (на- Ниже предела количественного пример, органические хелаторы) определения*

Остаточные продукты технологического про- Ниже предела количественного цесса (например, аммиак, нитраты) определения*

Суммарное содержание альфа-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

Суммарное содержание других бета-активных Ниже предела количественного примесей (не стронций-90) определения*

Суммарное содержание гамма-активных приме- Ниже предела количественного сей определения*

*При превышении предела количественного определения этот параметр должен проверяться путем тестирования при допуске препарата к реализации или контролироваться посредством валидании технологических процессов.

Инструкиия по мечению Зевалина иттрием-90

Для приготовления Зевалина, меченного иттрием-90, следует использовать стерильный апирогенный хлорид иттрия-90 вышеуказанного качества.

Перед мечением набор компонентов Зевалина вынимают из холодильника и доводят до комнатной температуры в 25°С.

Резиновые пробки всех флаконов набора, а также флакона с хлоридом иттрия-90, очищают пропитанным спиртом тампоном и оставляют высохнуть на воздухе.

Холодный флакон для приготовления препарата из набора помещают за соответствующий защитный экран (пластик со свинцовым покрытием).

Этап 1: Перенос раствора ацетата натрия во флакон для приготовления препарата

С помощью 1-мл стерильного шприца перенести раствор ацетата натрия во флакон для приготовления препарата. Добавляемый объем раствора ацетата натрия в 1,2 раза превышает объем хлорида иттрия-90, который должен быть перенесен на этапе 2.

Этап 2: Перенос хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата

В асептических условиях с помощью 1-мл стерильного шприца перенести 1500 МБк хлорида иттрия-90 во флакон для приготовления препарата, в котором уже содержится раствор ацетата натрия, перенесенный на этапе 1. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Этап 3: Перенос раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата

С помощью 2-3-мл шприца перенести 1,3 мл раствора ибритумомаба тиуксетана во флакон для приготовления препарата. Тщательно перемешать, полностью покрывая внутреннюю поверхность флакона. Перемешивать посредством переворачивания или перекатывания флакона, не допускать образования пены или взбалтывания раствора.

Инкубировать раствор хлорида иттрия-90/ацетата натрия/ибритумомаба тиуксетана при комнатной температуре в течение пяти минут. Если период мечения больше шести минут или меньше четырех, то полученное радиоактивное соединение будет неадекватным.

Этап 4: Добавление готового буферного раствора во флакон для приготовления препарата

С помощью 10-мл шприца с широкой перфорированной иглой (18-20 G) набрать требуемое количество готового буферного раствора для получения общего объема смеси в 10 мл.

После пятиминутной инкубации добавить готовый буферный раствор во флакон для приготовления препарата, завершая инкубацию. Непосредственно перед добавлением буфера удалить из флакона соответствующий объем воздуха для нормализации давления. Осторожно влить готовый буферный раствор по стенке флакона. Не допускать образования пены, не встряхивать и не взбалтывать смесь.

Готовый к применению раствор после мечения иттрием-90 содержит 2,08 мг ибритумомаба тиуксетана в общем объеме 10 мл.

Этап 5: Исследование раствора Зевалина, меченного иттрием-90, на определение его удельной радиоактивности.

Радиохимическая чистота данного радиоактивно меченного препарата сохраняется до тех пор, пока в моноклоналыюе антитело включено более 95% иттрия-90.

В приготовленном Зевалине, меченном иттрием-90, перед введением пациенту необходимо определить процент включения радиоактивности согласно нижеуказанной процедуре.

Предостережение: Вводимая пациенту доза не должна превышать 1200 МБк.

Инструкция по определению процентного включения радиоактивности:

Исследование включения радиоактивности для определения радиохимической чистоты осуществляется посредством быстрой тонкослойной хроматографии (БТСХ), которую следует проводить в соответствии со следующей процедурой.

Требуемые материалы, не поставляемые в комплекте с Зевалином:

• Проявочная камера для хроматографии
• Подвижная фаза: раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), не содержащий бактсриостати-ков
• Тест-полоски дня БТСХ (например, пластины со слоем силикагеля арт. № 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Мичиган, США, или аналогичные им; размеры: 0,5 см х 6 см, линия старта: 1,4 см, линия отделения: 3,5 см, фронт растворителя: 5,4 см).
• Флаконы для сцинтилляционного счета
• Жидкий сцинтиллятор (например. Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог).

Процедура исследования:

1) Добавить в проявочную камеру приблизительно 0,8 мл 0,9% раствора хлорида натрия, следя за тем, чтобы жидкость не касалась линии старта, находящейся на отметке в 1,4 см, на полоске для БТСХ.

2) С помощью 1 мл инсулинового шприца с размером иглы 25-26 G поместить одну каплю (7-10 мкл) Зевалина, меченного иттрием-90, на линию старта полоски для БТСХ. За один раз помечается одна полоска, всего следует использовать три полоски для БТСХ. Перед нанесением Зевалина, меченного иттрием-90, на полоску для БТСХ может возникнуть необходимость в разбавлении препарата в пропорции 1:100.

3) Поместить полоску для БТСХ в проявочную камеру и дать фронту растворителя подняться за пределы отметки в 5,4 см.

4) Извлечь полоску для БТСХ из камеры и разрезать ее пополам по линии разреза, проходящей через отметку 3,5 см. Каждую половинку поместить в отдельный флакон для сцинтилляционного счета, куда следует добавить по 5 мл жидкого сцин-тиллятора (например, Ultima Gold, № по каталогу 6013329, Packard Instruments, США, или его аналог). Поместить каждый флакон в бета-счетчик или в другой подходящий счетчик для определения количества импульсов в минуту (СРМ), записать чистые значения с поправкой на фон.

5) Вычислить среднюю радиохимическую чистоту (СРЧ) по следующей формуле:

6) Величина (%) СРЧ = чистое СРМ нижней половинки х 100/чистое СРМ верхней половинки + чистое СРМ нижней половинки

7) Если средняя радиохимическая чистота составляет менее 95%,препарат вводить не следует.

После мечения рекомендуется использовать препарат немедленно. Химическая и физическая стабильность в процессе использования сохраняется при температуре 2°С - 8°С в защищенном от света месте в течение 8 часов. Хранить в соответствии с государственными нормами, касающимися радиоактивных веществ.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• гиперчувствительность к ибритумомаба тиуксетану, иттрия хлориду, ритуксимабу, другим мышиным белкам или любому другому компоненту препарата;
• период беременности и лактации;
• дети и подростки младше 18 лет.

С осторожностью

Ввиду отсутствия доказательств безопасности и эффективности Зевалин не рекомендуется назначать нижеуказанным категориям пациентов:

• пациенты с инфильтрацией клетками лимфомы более 25% костного мозга;
• пациенты, предварительно получавшие лучевую терапию, затрагивающую более 25% активного костного мозга;
• пациенты с количеством тромбоцитов менее 1×10⁵/мкл (при монотерапии Зевалином) и с количеством тромбоцитов менее 1,5x10⁵/мкл (при консолидирующей терапии Зевалином);
• пациенты с количеством нейтрофилов менее 1.5×10³/мкл , а также пациенты, предварительно перенесшие пересадку костного мозга или стволовых клеток.

Ввиду возможного истощения костного мозга необходима особая осторожность при применении препарата.

Зевалин нельзя назначать пациентам, у которых вероятно развитие признаков гематологической токсичности, представляющих угрозу для жизни.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Доза радиации, полученная во время лечения, может вызывать развитие вторичных злокачественных заболеваний и дефектов генома. Необходима гарантия того, что риск, связанный с радиацией, меньше чем риск, обусловленный самим заболеванием.

Поскольку схема лечения Зевалином включает применение ритуксимаба см. также информацию по применению ритуксимаба. У большинства пациентов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций.

Общий профиль безопасности Зевалина после предварительного введения ритуксимаба основан на полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными IIXJ1 низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ, на данных клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии, а также на данных пострегистрационного наблюдения.

Чаще всего у больных, получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, отмечаются такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, анемия, инфекции, пирексия, тошнота, астения, озноб, петехии и утомляемость.

Наиболее серьезными нежелательными лекарственными реакциями у больных получающих Зевалин после предварительного введения ритуксимаба, являются:

• Тяжелые и продолжительные цитопении (см. также "Особые предостережения")
• Инфекции
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (см. также "Особые предостережения")
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

В связи с каждой из следующих серьезных нежелательных лекарственных реакций отмечались летальные исходы либо в процессе клинических исследований, либо в период пострегистрационного наблюдения.

• Инфекция
• Сепсис
• Пневмония
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз
• Анемия
• Панцитопения
• Кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Внутричерепное кровотечение на фоне тромбоцитопении
• Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона

В нижеследующей таблице приводятся показатели частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций, связь которых с лечением Зевалином после предварительного введения ритуксимаба, была сочтена, по крайней мере, возможной. Эти нежелательные лекарственные реакции указываются на основе полученных в процессе 5 клинических исследований данных 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными В-клеточными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися В-клеточными НХЛ. Кроме того, нежелательные реакции, помеченные **, были зафиксированы в процессе клинического исследования с участием 204 больных, получавших Зевалина в качестве консолидирующей терапии после первой линии индукции ремиссии.

Нежелательные реакции, которые отмечались только в период пострегистрационного наблюдения, и рассчитать частоту их возникновения не представлялось возможным, приведены в графе "неизвестно".

Перечисленные ниже нежелательные реакции указываются в соответствии с классами систем органов (MedDRA).

Группировка по частоте определена в соответствии со следующим условием: очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 до <1/10, нечасто: ≥1/1000 до <1/100, редко: ≥1/10 000 до <1/1000, очень редко: <1/10 000.

Таблица I. Нежелательные лекарственные реакции, отмечавшиеся в процессе клинических исследований или в период noei регистрацией о го наблюдения у больных, получавших лечение Зевал ином после предварительного введения ритуксимаба

*В том числе с летальным исходом

** Отмечались в процессе исследования с участием 204 больных, получавших Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии

Для описания той или иной реакции, ее синонимов, а также сопутствующих состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

Гемолимфатическая система

Гематологическая токсичность очень часто отмечалась в процессе клинических исследований и является дозоограничивающим фактором (см. также "Особые предостережения").

Медианное время сокращения количества тромбоцитов и гранулоцитов в крови до самого нижнего уровня составляло около 60 дней после начала терапии. В процессе клинических исследований в популяции больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ отмечались тромбоцитопения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 13 и 21 день, а также нейтропения 3-ей или 4-ой степени с медианой времени до восстановления 8 и 14 дней. После применения Зевалина в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии медиана времени до восстановления составляла 20 и 35 дней при тромбоцитопении 3-ей и 4-ой степени и 20 и 28 дней при нейтропении 3-ей и 4-ой степени.

Инфекции и инвазии

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ:

В ходе первых 13 недель после лечения Зевалином у пациентов очень часто развивались инфекции. Часто отмечались инфекции 3-ей и 4-ой степени. В период последующего наблюдения инфекции возникали часто. При этом инфекции 3-й степени наблюдались часто, а 4-ой степени - нечасто.

Данные по 204 больным, получавшим Зевалин в качестве консолидации после первой линии индукции ремиссии:

Инфекции отмечались очень часто

Инфекции могут быть бактериальными, грибковыми, вирусными, включая реактивацию латентных вирусов.

Общие симптомы и местные реакции

Поступали сообщения о случаях экстравазации с последующими реакциями в месте введения, такими как дерматит, десквамация и изъязвление участка кожи.

Связанное с введением Зевалина облучение может вызывать повреждение окружающей лимфому ткани, а также осложнения вследствие отека лимфомы.

Иммунная система

Полученные в процессе 5 клинических исследований данные 349 больных с рецидивировавшими или рефрактерными НХЛ низкой степени злокачественности, фолликулярными или трансформировавшимися НХЛ. Реакции повышенной чувствительности после введения Зевалина отмечаются часто. Тяжелые (3/4 степени) реакции повышенной чувствительности, в том числе анафилаксия развиваются менее чем у 1% больных (см. также "Особые указания").

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

Ибритумомаб тиуксетан представляет собой рекомбинантное IgG₁-каппа моноклональное антитело, вырабатываемое генетически измененными клетками яичника китайского хомячка, конъюгированное с хелатообразователем МХ-ДТПА. и имеющее специфичность против В-клеточного антигена CD20. Мишенью ибритумомаба тиуксетана является антиген CD20, находящийся на поверхности злокачественных и нормальных В-лимфоцитов. В процессе созревания В-клеток CD20 первоначально экспрессируется на промежуточной стадии В-лимфобластов (пре-В-клетки), а затем утрачивается во время завершающей стадии созревания В-клеток до плазматических клеток. После связывания с антителом CD20 не отсоединяется от клеточной мембраны и не интернализуется. Сродство конъюгированного антитела с антигеном CD20 характеризуется кажущейся константой связывания примерно 17 нМ. Связывание является очень специфичным и характеризуется отсутствием перекрестных реакций с другими лейкоцитами и другими типами ткани человека.

Зевалин, меченый иттрием-90, специфически связывается с В-клетками, включая злокачественные клетки, экспрессирующие CD20. Изотоп иттрий-90 представляет собой чистый бета-излучатель со средней длиной пробега бета-частиц примерно в 5мм, что обуславливает его способность убивать как клетки-мишени, так и соседствующие с ними клетки.

Предварительное введение ритуксимаба позволяет заблокировать нормальные В-клетки с целью более эффективного связывания препарата Зевалин с клетками лимфомы. При этом ритуксимаб вводится в уменьшенной дозе, чем при монотерапии. По сравнению со стандартной ионотерапией, ритуксимаб в этом случае назначается в уменьшенной дозе.

Терапия Зевалином, меченым иттрием-90, также приводит к снижению количества нормальных СО20-положительных В-клеток. Фармакодинамический анализ показал, что это явление носит временный характер; восстановление нормальных В-клеток начиналось через 6 месяцев, и средние показатели количества В-клеток устанавливались в пределах нормы через 9 месяцев после лечения.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

У пациентов получивших внутривенные инфузии ритуксимаба в дозе 250 мг/м² поверхности тела с последующей внутривенной инъекцией Зевалина в дозе 15 МБк/кг веса тела средний эффективный период полувыведения препарата из сыворотки крови составил 28 часов.

Поскольку иттрий-90 образует устойчивый комплекс с ибритумомаба тиуксетаном, биораспределение радиоактивной метки повторяет биораспределение антитела.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Исследований репродуктивной функции у животных с использованием ибритумомаба тиуксетана не проводилось. Так как IgG способен проникать через плацентарный барьер, Зевалин, содержащий в своем составе радиоактивный иттрий-90, не должен быть использован в течение всего периода беременности. Беременность должна быть исключена перед началом лечения. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения Зевалином, а также в течение 12 месяцев после терапии. При необходимости введения препарата женщинам детородного возраста всегда следует установить возможность наличия беременности. Женщина, у которой отсутствовало менструальное кровотечение, должна считаться беременной до тех пор, пока не будет доказано обратное, при данных обстоятельствах следует рассматривать целесообразность назначения альтернативных методов терапии, не предусматривающих облучение.

Возможность выделения ибритумомаба тиуксетана в грудное молоко не известна. Поскольку IgG выделяется в грудное молоко, а также в связи с тем, что возможность всасывания и иммунодепрессии у младенца, при применении ибритумомаба тиуксетана, не установлена, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения.

Фертильность

Исследований на животных для определения влияния Зевалина на фертильность у мужчин и женщин не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы (см. "Особые указания"). Пациенты должны быть соответствующим образом проинформированы.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Данные по применению Зевалина у пожилых больных (> 65 лет) ограничены. Общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами этой группы и более молодыми пациентами отмечено не было.

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Работа с готовым к применению препаратом Зевалин должна осуществляться в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99).

Поскольку Зевалин должен применяться только после предварительного введения ритуксимаба, следует ознакомиться с инструкцией по применению ритуксимаба.

Радиофармацевтические препараты должны использоваться только квалифицированными сотрудниками, имеющими соответствующую подготовку и разрешение на работу с радиоактивными веществами.

Лицо, ответственное за приготовление радиофармацевтических препаратов, должно работать в соответствии с требованиями как радиационной безопасности, так и фармацевтического качества. Необходимо применять соответствующие правила асептики, отвечающие требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) по фармацевтическим препаратам.

Гематологическая токсичность

Необходима особая осторожность в отношении возможного истощения костного мозга.

У большинства пациентов назначение Зевалина (с предварительным введением ритуксимаба) приводило к тяжелой пролонгированной цитопении, как правило, обратимой. После введения Зевалина небходимо еженедельное контролирование всех клеточных показателей крови и количества тромбоцитов до восстановления их уровня или до тех пор пока это необходимо в соответствии с клинической картиной заболевания. Риск развития гематологической токсичности может увеличиваться после предшествующей терапии флударабином.

Лечение факторами роста

Ввиду возможной сенсибилизации радиацией быстроделящихся миелоидных клеток и для того, чтобы правильно оценить адекватность резерва костного мозга, пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

Человеческие антимышиные антитела (НАМА).

Пациенты, получавшие до терапии Зевалином мышиные белки, должны сдать анализы на человеческие антимышиные антитела (human anti-mouse antibodies, НАМА). У пациентов с НАМА на фоне лечения Зевалином или другими мышиными белками могут развиваться аллергические реакции или реакции повышенной чувствительности.

После терапии Зевалином перед прохождением следующего курса лечения мышиными белками пациенты, как правило, должны сдать анализ на наличие НАМА.

Тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи и слизистых оболочек, включая синдром Стивена-Джонсона, в т.ч с летальным исходом, связанных с применением Зевалина с предварительным введением ритуксимаба. Начало возникновения реакций варьировало от дней до месяцев. При развитии у пациента тяжелой реакции со стороны кожи или слизистых оболочек лечение Зевалином должно быть прекращено.

Реакции на инфузию.

Во время инфузии Зевалина после предварительного введения Ритуксимаба или впоследствии возможно развитие реакций на инфузию. Признаки и симптомы таких реакций могут включать: головокружение, кашель, тошноту, рвоту, сыпь, зуд, тахикардию, астению, пирексию и озноб. В случае потенциальной тяжелой реакции на инфузию введение препарата должно быть прекращено.

Реакции повышенной чувствительности.

После введения Зевалина часто наблюдались реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции, в том числе анафилактические реакции, развиваются менее чем у 1% пациентов. В случае появления реакций повышенной чувствительности инфузия Зевалина должна быть немедленно прекращена. На случай развития аллергической реакции во время введения Ритуксимаба или меченного Зевалина необходимо держать в непосредственной готовности медицинские средства для лечения реакций повышенной чувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды.

Контрацепция

Долгосрочных испытаний на животных на предмет влияния на фертильность и репродуктивную функцию не проводилось. Существует потенциальный риск токсических воздействий ионизирующего излучения от меченного иттрием-90 Зевалина на женские и мужские половые железы. Учитывая характер данного вещества, женщины репродуктивного возраста, а также мужчины, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Зевалином и в течение последующих 12 месяцев.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась. Ввиду потенциального риска развития вирусных инфекций не рекомендуется вводить живые вирусные вакцины больным, которые получали терапию Зевалином недавно. Следует учитывать потенциально ограниченную способность вызывать первичный или анамнестический гуморальный ответ на какую-либо вакцину после терапии Зевалином.

НХЛ с вовлечением ЦНС

Отсутствуют данные о лимфомах ЦНС, т.к. пациенты с такими лимфомами не были включены в клинические исследования. По этой причине применение Зевалина у больных с лимфомами ЦНС не рекомендовано.

Кровоизлияния

Для предотвращения радиационного поражения тканей требуется тщательное наблюдение за пациентами во время введения Зевалина для своевременного выявления кровоизлияния. При появлении первых симптомов кровоизлияния инфузия должна быть немедленно остановлена и возобновлена в другой вене.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования по изучению однократных или повторных токсических доз не обнаружили особых рисков для человеческого организма.

Предполагаемая доза излучения, приемлемая для человека, была определена после изучения на мышах биораспределения ибритумомаба тиуксетана меченного иттрием-90 или индием-111, с последующим расчетом приемлемой дозы для нормальной человеческой ткани. Доза не превышала пределов допустимых для облучения костей и костного мозга. Как и ожидалось, в результате радиолизиса, стабильные хелатные комплексы туксетана с радиоизотопами иттрия-90 или индия-111 дезактивировались незначительно.

Изучение репродуктивной токсичности и токсического воздействия на развитие плода не проводилось. По данным клинических исследований, в результате использования меченного иттрием-90 Зевалина с предварительным введением ритуксимаба семенники получают значительную дозу облучения. Доза облучения яичников не выяснена. Существует потенциальный риск возможных токсических воздействий меченного иттрием-90 Зевалина после предварительно введения ритуксимаба на мужские и женские половые железы.

Мутагенные и канцерогенные эффекты Зевалина не изучались. Однако, следует брать в расчет риск развития мутагенных и канцерогенных эффектов, как результат ионизирующего излучения производимого радиометкой.

Радиационная дозиметрия

Проведенные дозиметрические исследования различных органов после введения Зевалина меченного индием -111 и Зевалина меченного иттрием-90 в дозах 15МБк/кг и ПМБк/кг показали, что дозы излучения были значительно ниже допустимых пределов.

В связи с тем, что результаты индивидуальной дозиметрии пациентов не увеличивали токсичность Зевалина меченного иттрием-90, проведение общей дозиметрии не рекомендовано.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Зевалин может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку в качестве одного из очень распространенных побочных действий препарата отмечалось головокружение.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

О взаимодействии с другими медицинскими препаратами неизвестно. Однако данное лекарственное средство не должно смешиваться с другими лекарственными средствами.

Официальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводилось.

Пациенты не должны получать лечения ростовыми факторами, такими как G-CSF менее, чем за три недели до лечения Зевалином, а также менее чем через две недели после окончания лечения.

В рамках клинического исследования было показано, что применение флударабин-содержащих схем за 4 месяца и менее до начала лечения Зевалином может повышать риск гематологической токсичности.

Безопасность и эффективность иммунизации какими-либо вакцинами, в частности, живыми вирусными вакцинами, после терапии Зевалином не изучалась.

Несовместимости Зевалина с инфузионными системами не наблюдалось.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

В ходе клинических исследований отмечались случаи передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, при размере дозы 19,2 МБк/кг. Наблюдалась ожидаемая гематологическая токсичность вплоть до 3 или 4 степени. Признаки токсичности у пациентов затем пропадали, и передозировка не вызывала серьезных или летальных последствий.

Специальный антидот на случай передозировки Зевалина, меченного иттрием-90, не известен. Лечение состоит в отмене Зевалина и поддерживающей терапии, которая может включать факторы роста. При наличии соответствующей возможности следует назначить пересадку аутологичиых стволовых клеток для устранения гематологической токсичности.

Информацию о случайном введении чистого промежуточного радиофармацевтического препарата иттрия-90 можно найти в описании препаратов иттрия-90.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.