Зелбораф и Цивалган

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;
• болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

• лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИД;
• профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у пациентов из группы риска.

Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QT_c), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QT_c может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы "Всасывание" и "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства").

Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел "Особые указания").

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел "Индукционная терапия ЦМВ-ретинита" раздела "Режим дозирования").

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантациониого периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или КК. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов" раздела "Фармакологические свойства" и раздел "Особые указания").

КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

для мужчин=(140-возраст [лет])×(масса тела [кг])/(72)×(0.011×концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]);

для женщин=0.85×показатель для мужчин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропений, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты детского возраста

Валганцикловир не рекомендуются для применения у детей и подростков до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность применения у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.

• повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния);
• синдром удлиненного интервала QT;
• корригированный интервал QT (QT_c) >500 мс до начала терапии;
• прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• одновременное применение с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) (вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2);
• одновременное применение с S-варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) (приводило к увеличению AUC S-варфарина на 18%);
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (вемурафениб может повышать концентрацию последних);
• одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина (например, алискиреном, амбризентаном, колхицином, дабигатрана этексилатом, дигоксином, эверолимусом, фексофенадином, лапатинибом, маравироком, нилотинибом, позаконазолом, ранолазином, сиролимусом, ситаглиптином, талинололом, топотеканом);
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном, атазанавиром);
• одновременное применение с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или с препаратами зверобоя [Hypericum perforatum]), т.к. одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов препарата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратами;
• абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые указания");
• КК менее 10 мл/мин;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Неоперабельная или метастатическая меланома

Указанные ниже категории частоты нежелательных реакций отмечены как максимальные в ходе всех основных клинических исследований. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базально-клеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - увеит (включая ирит), иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT; нечасто - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ГГТ***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

Прочие: очень часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

* 3 степени тяжести.

** 3 или 4 степени тяжести.

*** 4 степени тяжести.

Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ)

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – повышение АД, удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9.1% случаев 3 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*.

Прочие: очень часто – утомляемость.

* 3 степени тяжести.

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф , частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как "другие" (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7.1 до 8.1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40.9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12.1 недели.

Реакции гиперчувствительности

На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза/сут, отмечалось удлинение интервала QT_с по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии. Удлинение интервала QT_с было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QT_с оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17.7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QT_с >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0.8% пациентов отмечалось удлинение интервала QT_с >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QT_cP >60 мс. Удлинение интервала QT_cP прогнозируется для 0.2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QT_cP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0.043% пациентов мужского пола и 0.046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QT_cP выше 500 мс прогнозируется для 0.05% пациентов мужского пола и 1.1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS, прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - поражение печени.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Со стороны мочевыводящих путей: частота неизвестна - острое повреждение почек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна - лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз выше ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательных реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Особые указания").

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет более вероятно развитие побочных реакций, в т.ч. плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.

Пол. При применении препарата Зелбораф среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Данные клинических исследований

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром в/в - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ-ретинитом являлись: диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом валганцикловира у пациентов после трансплантации солидных органов являлись: диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%), боли в спине (20%), бессонница (20%), повышение АД (18%), рвота (16%). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации солидных органов с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ-ретинитом, были: повышение АД (18%), гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функции печени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться как проявление основного заболевания.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода), были: лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥5% с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации солидных органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение КК.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации солидных органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации солидных органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения; бактериальные, грибковые и вирусные инфекции; недомогание; мукозит; реакция фотосенсибилизации; дрожь; сепсис.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, ЛДГ в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в т.ч. желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира.

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC₅₀ в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг

Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с в/в ганцикловиром.

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных в/в доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром+инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 мес после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир (900 мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 мес составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 мес после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 мес составила 98.1% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 мес составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 мес после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.

Доклинические данные по безопасности

Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положительным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел "Особые указания"). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза/сут. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таб. по 240 мг) медиана T_max в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_{0-8 ч} и C_max (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1±12.7 мкг×ч/мл и 4.1±2.3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, C_max на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с C_max в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC_0-8ч и C_max составили 380.2±143.6 мкг×ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели C_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и с 4.6 до 5.1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 ч до 7.5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных о влиянии приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1.13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Биодоступность вемурафениба в равновесном состоянии составляет 57.8% (среднее геометрическое значение).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.

Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб"). Одновременное применение с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивает AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сут (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51.6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8-119.5 ч).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся V_d - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.

Пациенты детского возраста. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIC или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (КК >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и быстро метаболизируется в печени с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC₂₄ и С_max составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC₂₄ (примерно на 30%), так и средний показатель С_max (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение.

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный V_d ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением T_1/2 в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Особые указания").

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.

Фертильность

Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды

Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрион/плод не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

С осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста.

Перед применением препарата Зелбораф пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Зелбораф не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф .

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и "Побочное действие", подраздел "Пострегистрационное применение"). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф . В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT_c >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT_c составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф , устранить водно-электролитные нарушения (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QT_c до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT_c составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза/сут) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи

Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших Зелбораф , зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция стартовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Лабораторные данные

Печеночные пробы

На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин

Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1-1.5×ВГН) до средней (>1.5-3×ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Побочное действие"). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф , были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) и УФ-В (ультрафиолетовое излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена. Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. раздел "Режим дозирования", подраздел "Изменение дозы").

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в плазме крови. Совместное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладают узким терапевтическим диапазоном, не рекомендуется. Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от их терапевтического диапазона (см. раздел "Особые указания").

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО.

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp в плазме. Следует соблюдать осторожность при использовании вемурафениба одновременно с субстратами P-gp. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или дополнительном мониторинге уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") при одновременном применении с вемурафенибом.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4, субстратов P-gp и глюкуронирования (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [гиперицин]) может привести к снижению экспозиции вемурафениба, и его следует, по возможности, избегать (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Для сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные препараты с меньшим индуцирующим потенциалом. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4/P-gp. У пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Зелбораф на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. В связи с возможным развитием утомляемости, нарушений со стороны нервной системы и органа зрения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. подраздел "Правила обращения с препаратом" раздела "Особые указания"). Кроме того, вероятно, что валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы "Побочное действие", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания", подраздел "Доклинические данные по безопасности" раздела "Фармакологические свойства").

У больных, получающих валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Побочное действие").

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Режим дозирования" и раздел "Побочное действие").

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), может усиливать их токсическое действие.

Биодоступность ганцикловира из валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира, чем рекомендовано (см. разделы "Режим дозирования" и "Передозировка").

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации и быстроты психомоторных реакций

При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортным средством и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения валганцикловиром следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и работе с машинами и механизмами. При появлении опасных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Влияние вемурафениба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo у пациентов с метастатической меланомой показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2. При наличии клинических показаний можно рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.

Совместное применение вемурафениба и кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) повышает экспозицию (AUC) кофеина в плазме, в среднем, в 2.6 раза. В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал максимальную концентрацию (C_max) и AUC тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, приблизительно в 2.2 и 4.7 раза соответственно.

Одновременное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и обладают узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует учитывать, что вемурафениб может снижать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP3A4, и, следовательно, может уменьшаться их эффективность. В связи с этим при одновременном применении с вемурафенибом возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. При наличии клинических показаний можно рассмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP3A4 и обладающего узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Особые указания").

В клиническом исследовании совместное применение с вемурафенибом снижало AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%).

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабую индукцию изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в плазме пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Совместное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) приводило к увеличению AUC последнего на 18%. При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Особые указания").

В условиях in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения в условиях in vivo неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при одновременном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

В связи с длительным Т_1/2 вемурафениба, полное ингибирующее влияние вемурафениба на сопутствующие лекарственные препараты может не отмечаться ранее 8 дней лечения вемурафенибом.

Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Влияние вемурафениба на системы переносчиков лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором трансмембранного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение AUC_last и C_max дигоксина в 1.8 и 1.5 раза соответственно).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина (таких как алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). При наличии клинических показаний рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата. Следует предусмотреть дополнительный мониторинг уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксина, дабигатрана этексилата, алискирена) (см. раздел "Особые указания").

Влияние вемурафениба на лекарственные препараты, которые являются субстратами BCRP, неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые переносятся при помощи белка BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина).

Многие противоопухолевые лекарственные препараты являются субстратами BCRP, поэтому существует теоретический риск их взаимодействия с вемурафенибом.

Данные о возможном влиянии вемурафениба на другие переносчики в настоящее время отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Экскреция с желчью является другим важным путем выведения препарата. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом трансмембранных переносчиков P-gp и BCRP. Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других белков-переносчиков, в настоящее время отсутствуют. Одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов/индукторов активности белков-переносчиков может приводить к изменению концентрации вемурафениба.

Одновременное применение итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4/P-gp, увеличивало AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). При одновременном применении таких препаратов у пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1).

В клиническом исследовании при совместном применении однократной дозы вемурафениба (960 мг) с рифампицином экспозиция вемурафениба в плазме существенно снижалась (примерно на 40%).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и мощных индукторов P-gp, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [Hypericum perforatum]), т.к. одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба. Данные по влиянию ингибиторов P-gp и BCRP, которые не являются одновременно мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, отсутствуют. Нельзя исключить, что указанные препараты могут воздействовать на фармакокинетические параметры вемурафениба посредством влияния на P-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Лекарственные взаимодействия валганцикловира

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира также могут проявляться при приеме валганцикловира.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел "Особые указания").

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Эго объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел "Особые указания").

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при в/в, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г/сут отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении валганцикловира (см. раздел "Особые указания").

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному в/в введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUC₀.₈ перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием T_1/2 на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC_0-8 и С_max при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение С_min на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение С_max креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксичсский эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксикарбамидом), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию. При появлении побочных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф , не существует.

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение КК) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы "Особые указания" и "Режим дозирования").

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при в/в введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке валганцикловира. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при в/в введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

• гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
• желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.