Зелбораф и Реасанз

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;
• болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

• острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в т.ч. "петлевыми" диуретиками.

Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QT_c), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QT_c может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Реасанз предназначен для применения в стационаре, только для в/в введения.

Препарат следует разводить непосредственно перед применением.

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарата Реасанз следует стабилизировать систолическое АД на уровне выше 125 мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз следует подбирать, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 1). Препарат следует вводить в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 ч. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные в/в инфузии (по 24 ч каждая) при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица 1. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой в/в инфузии

Коррекция дозы

Следует регулярно контролировать АД во время введения препарата Реасанз. Если уровень систолического АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст. или если систолическое АД снижается у пациента ниже уровня 100 мм рт.ст., следует предпринять следующие меры (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

* Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не изучалось. Препарат может применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 и ≤75 мл/мин/1.73 м²) не требуется коррекция дозы при применении препарата.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Изменение режима дозирования в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Реасанз у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Указания по применению

Приготовление раствора для инфузии следует проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат Реасанз не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

1. С помощью стерильного шприца следует набрать требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузии, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 3), и ввести его в емкость для инфузии, содержащую 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы).

Таблица 3. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует набрать с помощью стерильного шприца

2. Следует перемешать содержимое емкости для инфузии, аккуратно покачивая ее из стороны в сторону. Не следует трясти емкость для инфузии.

3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 ч после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25°С)).

4. Необходимо приготовить инфузионную систему с отдельным в/в катетером (возможно использование многоканального катетера).

5. Рекомендуется применение инфузионных фильтров с порами 0.2 мкм.

6. Следует промыть инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз (15 мл) из емкости для в/в инфузии.

7. Начинать в/в инфузию препарата следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч.

8. Таким же образом следует приготовить к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии.

9. Начинать вторую 24-часовую в/в инфузию следует сразу после окончания первой:

• если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч;
• если в течение первой в/в инфузии скорость инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 ч.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 ч.

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

• повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния);
• синдром удлиненного интервала QT;
• корригированный интервал QT (QT_c) >500 мс до начала терапии;
• прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• одновременное применение с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) (вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2);
• одновременное применение с S-варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) (приводило к увеличению AUC S-варфарина на 18%);
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (вемурафениб может повышать концентрацию последних);
• одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина (например, алискиреном, амбризентаном, колхицином, дабигатрана этексилатом, дигоксином, эверолимусом, фексофенадином, лапатинибом, маравироком, нилотинибом, позаконазолом, ранолазином, сиролимусом, ситаглиптином, талинололом, топотеканом);
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном, атазанавиром);
• одновременное применение с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или с препаратами зверобоя [Hypericum perforatum]), т.к. одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• шок различной этиологии;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73 м²) применение возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Неоперабельная или метастатическая меланома

Указанные ниже категории частоты нежелательных реакций отмечены как максимальные в ходе всех основных клинических исследований. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто - базально-клеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия, головокружение; часто - паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто - увеит (включая ирит), иридоциклит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT; нечасто - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности ГГТ***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто - повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

Прочие: очень часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

* 3 степени тяжести.

** 3 или 4 степени тяжести.

*** 4 степени тяжести.

Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ)

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – повышение АД, удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9.1% случаев 3 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*.

Прочие: очень часто – утомляемость.

* 3 степени тяжести.

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф , частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как "другие" (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7.1 до 8.1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40.9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12.1 недели.

Реакции гиперчувствительности

На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза/сут, отмечалось удлинение интервала QT_с по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии. Удлинение интервала QT_с было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QT_с оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17.7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QT_с >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0.8% пациентов отмечалось удлинение интервала QT_с >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QT_cP >60 мс. Удлинение интервала QT_cP прогнозируется для 0.2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QT_cP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0.043% пациентов мужского пола и 0.046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QT_cP выше 500 мс прогнозируется для 0.05% пациентов мужского пола и 1.1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS, прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - поражение печени.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Со стороны мочевыводящих путей: частота неизвестна - острое повреждение почек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна - лучевая болезнь, включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз выше ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательных реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Особые указания").

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет более вероятно развитие побочных реакций, в т.ч. плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.

Пол. При применении препарата Зелбораф среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

При применении препарата наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД (3.3%).

Преимущественно отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших препарат Реасанз (5.4%), в/в инфузия препарата была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержания электролитов в сыворотке крови, биохимических показателей, нарушения функции печени, концентрации глюкозы в плазме крови), связанных с применением препарата Реасанз. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и у 6% пациентов в группе применения плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении препарата в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения препарата Реасанз у 1.5%, 1.1% и 1.6% пациентов, соответственно, а в группе применения плацебо у 0.6%, 0.6% и 0.6% пациентов, соответственно.

Эпизоды снижения систолического АД, требующего коррекции дозы

При применении препарата в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения систолического АД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29.4% пациентов, получавших лечение препаратом Реасанз, по сравнению с 18.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных нежелательных явлений отмечались между 13 и 17 ч после начала инфузии. В 84.4% случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены лекарственного препарата. Лишь 12% подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения препарата Реасанз, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC₅₀ в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг

Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).

Периферический вазодилататор. Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связываясь с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецепторов эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути обусловливают релаксацию стенок сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к уменьшению ОПСС и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротекторное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин при беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 мг/мл, обусловливает снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина в сыворотке крови около 18 нг/мл улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности.

У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению ОПСС и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим АД выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная СКФ — 30-75 мл/мин/1.73 м²), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в т.ч. отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для в/в введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность в/в терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза/сут. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таб. по 240 мг) медиана T_max в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_{0-8 ч} и C_max (±стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1±12.7 мкг×ч/мл и 4.1±2.3 мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза/сут AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, C_max на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с C_max в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC_0-8ч и C_max составили 380.2±143.6 мкг×ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели C_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и с 4.6 до 5.1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 ч до 7.5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных о влиянии приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 ч после приема утренней дозы, равное 1.13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Биодоступность вемурафениба в равновесном состоянии составляет 57.8% (среднее геометрическое значение).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.

Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб"). Одновременное применение с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивает AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сут (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51.6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8-119.5 ч).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится через кишечник, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся V_d - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.

Пациенты детского возраста. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIC или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (КК >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности ACT и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Распределение

C_ss в сыворотке крови достигались через 4-6 ч после начала в/в инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде в/в инфузии, AUC и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

У здоровых добровольцев V_d в равновесном состоянии после в/в инфузии серелаксина составлял 0.267-0.339 л/кг, а у пациентов с острой сердечной недостаточностью — 0.593 л/кг.

AUC и C_ss серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и V_d в равновесном состоянии в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Основным путем его метаболизма, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится из организма. T_1/2 по окончании в/в введения составляет от 7 до 15.9 ч. По данным клинических исследований плазменный клиренс серелаксина составляет от 82 до 229 мл/кг/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Не получено данных, указывающих на то, что нарушения функции почек легкой или средней степени тяжести влияют на клиренс серелаксина. Исследований серелаксина у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени не проводилось.

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

Фертильность

Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды

Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрион/плод не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого в системном кровотоке значительно повышается при беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре беременности и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период лактации, препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Реасанз на фертильность нет.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат Реасанз не рекомендуется к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста.

Перед применением препарата Зелбораф пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Зелбораф не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф .

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и "Побочное действие", подраздел "Пострегистрационное применение"). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Применение препарата Зелбораф не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф . В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT_c >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT_c составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф , устранить водно-электролитные нарушения (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QT_c до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT_c составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбораф необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза/сут) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи

Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших Зелбораф , зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос о соотношении ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция стартовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Лабораторные данные

Печеночные пробы

На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин

Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1-1.5×ВГН) до средней (>1.5-3×ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Побочное действие"). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф , были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) и УФ-В (ультрафиолетовое излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена. Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. раздел "Режим дозирования", подраздел "Изменение дозы").

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в плазме крови. Совместное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладают узким терапевтическим диапазоном, не рекомендуется. Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от их терапевтического диапазона (см. раздел "Особые указания").

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО.

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp в плазме. Следует соблюдать осторожность при использовании вемурафениба одновременно с субстратами P-gp. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или дополнительном мониторинге уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие") при одновременном применении с вемурафенибом.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4, субстратов P-gp и глюкуронирования (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [гиперицин]) может привести к снижению экспозиции вемурафениба, и его следует, по возможности, избегать (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Для сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные препараты с меньшим индуцирующим потенциалом. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4/P-gp. У пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Зелбораф на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. В связи с возможным развитием утомляемости, нарушений со стороны нервной системы и органа зрения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Эпизоды снижения АД

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД. В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если систолическое АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз на 50%.

Следует прекратить лечение препаратом Реасанз, если систолическое АД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

Повторное в/в введение

Повторное в/в введение препарата Реасанз пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у 1 пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 ч; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной п/к инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину C_ss серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1.8-3.7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние вемурафениба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo у пациентов с метастатической меланомой показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2. При наличии клинических показаний можно рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.

Совместное применение вемурафениба и кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) повышает экспозицию (AUC) кофеина в плазме, в среднем, в 2.6 раза. В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал максимальную концентрацию (C_max) и AUC тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, приблизительно в 2.2 и 4.7 раза соответственно.

Одновременное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и обладают узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует учитывать, что вемурафениб может снижать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP3A4, и, следовательно, может уменьшаться их эффективность. В связи с этим при одновременном применении с вемурафенибом возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. При наличии клинических показаний можно рассмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP3A4 и обладающего узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Особые указания").

В клиническом исследовании совместное применение с вемурафенибом снижало AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%).

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабую индукцию изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в плазме пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Совместное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) приводило к увеличению AUC последнего на 18%. При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Особые указания").

В условиях in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения в условиях in vivo неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при одновременном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

В связи с длительным Т_1/2 вемурафениба, полное ингибирующее влияние вемурафениба на сопутствующие лекарственные препараты может не отмечаться ранее 8 дней лечения вемурафенибом.

Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Влияние вемурафениба на системы переносчиков лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором трансмембранного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат P-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение AUC_last и C_max дигоксина в 1.8 и 1.5 раза соответственно).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина (таких как алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). При наличии клинических показаний рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата. Следует предусмотреть дополнительный мониторинг уровня лекарственного препарата, который является субстратом P-gp и имеет узкий терапевтический индекс (например, дигоксина, дабигатрана этексилата, алискирена) (см. раздел "Особые указания").

Влияние вемурафениба на лекарственные препараты, которые являются субстратами BCRP, неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые переносятся при помощи белка BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина).

Многие противоопухолевые лекарственные препараты являются субстратами BCRP, поэтому существует теоретический риск их взаимодействия с вемурафенибом.

Данные о возможном влиянии вемурафениба на другие переносчики в настоящее время отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Экскреция с желчью является другим важным путем выведения препарата. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом трансмембранных переносчиков P-gp и BCRP. Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других белков-переносчиков, в настоящее время отсутствуют. Одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов/индукторов активности белков-переносчиков может приводить к изменению концентрации вемурафениба.

Одновременное применение итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4/P-gp, увеличивало AUC вемурафениба в равновесном состоянии приблизительно на 40%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). При одновременном применении таких препаратов у пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Режим дозирования", таблица 1).

В клиническом исследовании при совместном применении однократной дозы вемурафениба (960 мг) с рифампицином экспозиция вемурафениба в плазме существенно снижалась (примерно на 40%).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и мощных индукторов P-gp, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [Hypericum perforatum]), т.к. одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба. Данные по влиянию ингибиторов P-gp и BCRP, которые не являются одновременно мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, отсутствуют. Нельзя исключить, что указанные препараты могут воздействовать на фармакокинетические параметры вемурафениба посредством влияния на P-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие препараты (антагонисты альдостерона), блокаторы медленных кальциевых каналов, вазодилатирующие препараты, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственное взаимодействие представляется низкой.

Несовместимость

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф и назначить поддерживающую терапию. При появлении побочных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф , не существует.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение систолического АД.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии (инфузионная терапия, а в некоторых случаях - применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).