Зелдокс и Ивепред

• лечение шизофрении у взрослых;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте 10-17 лет. Эффективность применения зипрасидона с целью профилактики эпизодов биполярного расстройства не установлена.

• эндокринные нарушения - острая недостаточность коры надпочечников;
• ревматические заболевания: острый ревматизм; коллагенозы - при обострении или для поддерживающей терапии при системной красной волчанке;
• дерматологические заболевания - пузырчатка, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, диффузный нейродермит, тяжелый псориаз, тяжелые себорейные дерматиты;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• аллергические заболевания - тяжелые или резистентные к стандартной терапии: атопический дерматит, сывороточная болезнь, повышенная чувствительность к лекарственным средствам, отек гортани, крапивница, анафилактический шок;
• заболевания ЖКТ - острая стадия язвенного колита;
• отек мозга - для лечения отека мозга, вызванного опухолями мозга, травмами головы, черепно-мозговыми операциями;
• трансплантации органов - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа;
• тяжелый шок (геморрагический, травматический, септический) резистентный к стандартной терапии;
• уменьшение воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений при отравлении прижигающими жидкостями;
• гематологические заболевания - приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная гипопластическая анемия, эритробластопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• для паллиативного лечения опухолевых заболеваний, в т.ч. острого или хронического лейкоза и лимфомы у взрослых, острого лейкоза у детей.

Для приема внутрь. Капсулы следует принимать во время еды и глотать целиком, не разжевывая, не измельчая и не открывая заранее, т.к. это может повлиять на всасывание препарата.

Взрослые

Рекомендованная доза в остром периоде шизофрении и биполярного расстройства составляет 40 мг 2 раза/сут во время приема пищи. Суточная доза впоследствии может быть скорректирована на основании клинического статуса отдельных пациентов до максимальной дозы 80 мг 2 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.

Чрезвычайно важно не превышать максимальную дозу, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз выше 160 мг/сут, а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В качестве поддерживающей терапии шизофрении: следует назначать минимальную эффективную дозу; во многих случаях доза препарата 20 мг 2 раза/сут является достаточной.

Дети

Биполярное расстройство

Рекомендуемая стартовая доза для лечения острого биполярного расстройства у пациентов детского возраста (от 10 до 17 лет) составляет 20 мг 1 раз/сут во время еды. Далее зипрасидон следует принимать с пищей ежедневно, разделив суточную дозу на 2 приема. Препарат следует титровать в течение 1-2 недель до целевой дозы 120-160 мг/сут для пациентов с массой ≥45 кг или целевой дозы 60-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг.

Последующее дозирование следует корректировать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента в пределах 80-160 мг/сут для пациентов с массой тела ≥45 кг или 40-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг. В клинических испытаниях разрешалось неравномерное дозирование, при котором утренние дозы были на 20 мг или на 40 мг меньше вечерних (см. разделы "Особые указания", Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Чрезвычайно важно не превышать максимальную суточную дозу, рассчитанную по массе тела, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз, превышающих максимальную (160 мг/сут у детей с массой тела ≥45 кг и 80 мг/сут у детей с массой тела <45 кг), а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Шизофрения

Безопасность и эффективность зипрасидона не была установлена у пациентов детского возраста с шизофренией (см. разделы "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Применение при нарушении функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение при нарушении функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо рассмотреть возможность применения более низких доз препарата (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Препарат применяется в/в (струйно или капельно) или в/м. Доза препарата и продолжительность лечения определяется лечащим врачом в зависимости от тяжести заболевания и переносимости лечения.

При острой недостаточности коры надпочечников разовая доза препарата составляет 100-200 мг, суточная 300-400 мг.

При тяжелых аллергических реакциях Ивепред вводят в суточной дозе 100-200 мг в течение 3-16 дней.

При бронхиальной астме препарат вводят в зависимости от тяжести заболевания и эффективности комплексного лечения от 75 до 675 мг на курс лечения от 3 до 16 дней; в тяжелых случаях доза может быть повышена до 1400 мг на курс лечения и более с постепенным снижением дозы.

При астматическом статусе Ивепред вводят в дозе 500-1200 мг/сут с последующим снижением до 300 мг/сут и переходом на поддерживающие дозы.

При шоке, резистентном к стандартной терапии, Ивепред в начале терапии обычно вводят в/в струйно, после чего переходят на в/в капельное введение. Если в течение 10-20 минут АД не повышается, повторяют струйное введение препарата. После выведения из шокового состояния продолжают в/в капельное введение до стабилизации АД. Разовая доза составляет 50-150 мг (в тяжелых случаях - до 400 мг). Повторно препарат вводят через 3-4 ч. Суточная доза может составлять 300-1200 мг (с последующим снижением дозы).

При иммуносупрессии - для предотвращения реакции отторжения трансплантированного органа (особенно почек) при трансплантациях - Ивепред применяется в дозах от 0.5 г до 2 г в/в каждые 24-48 ч.

При отеке мозга - 40-125 мг каждые 4-6 ч в/в или в/м в течение 4-7 дней (до стабилизации состояния больного).

При ревматоидном артрите и СКВ Ивепред вводят дополнительно к системному приему препарата в дозе 75-125 мг/сут не более 7-10 дней.

При отравлениях прижигающими жидкостями с ожогами пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей назначают в дозе 75-400 мг/сут в течение 3-18 дней. Ивепред используется в качестве дополнительной терапии больных с язвенным колитом, при этом дозы от 20 мг до 40 мг применяются в/в капельно 3-7 раз в неделю в течение 2 или более недель.

При других состояниях начальная доза может варьировать от 10 мг до 40 мг в зависимости от клинической картины. Большие дозы применяются обычно в течение короткого срока.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

При невозможности в/в введения, Ивепред вводят в/м в тех же дозах. Снижение доз и прекращение лечения препаратом следует всегда проводить постепенно.

После купирования острого состояния назначают внутрь преднизолон в таблетках, с последующим постепенным уменьшением дозы.

Указанные дозы должны быть всегда строго индивидуальны. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Приготовление инъекционного раствора: растворитель добавляется к лиофилизату в ампуле и полученный раствор смешивается с различным количеством инфузионного раствора - 5% декстрозой, изотоническим физиологическим раствором или 5% декстрозой в изотоническом физиологическом растворе.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• аритмии, требующие приема антиаритмических средств классов IА и III;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, в частности антиаритмических средств классов IА и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, левометадила ацетата, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• пациенты с психозом, обусловленным деменцией;
• возраст до 18 лет и старше 65 лет (эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов данных возрастных групп не установлены);
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.

С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска (см. раздел "Особые указания") которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс.

При в/м введении зипрасидона может наблюдаться головокружение, тахикардия, повышение АД и постуральная гипотензия. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при применении зипрасидона особенно у амбулаторных пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении зипрасидона в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.

• для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к Ивепреду.

Не рекомендуется применять препарат:

• у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение ГКС у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и вследствие этого - к разрыву сердечной мышцы;
• у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных.

С осторожностью препарат следует назначать при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ), заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), тяжелой хронической почечной недостаточности и печеночной недостаточности, мочекаменной болезни, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации, дивертикулите, эзофагите, гастрите, пептической язве, сахарном диабете (в т.ч. предрасположенность), паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенных, а также включая недавний контакт с больным); закрытоугольной глаукоме, гиперлипидемии, гипертиреозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, гипоальбуминемии или состояниях, предрасполагающих к ее возникновению (цирроз печени, нефротический синдром), миастении gravis, остеопорозе, остром психозе, ожирении (III-IV ст).

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и ажитация. В клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве наиболее частыми нежелательными реакциями были седативный эффект, головная боль и сонливость.

В таблице ниже содержится перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении контролируемых исследований у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством.

Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.

В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях зипрасидона у пациентов с шизофренией и манией при биполярном расстройстве тонико-клонические судорожные приступы и артериальная гипотензия возникали нечасто, менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон.

Зипрасидон может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT от легкой до умеренной степени (см. раздел "Фармакологическое действие"). В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией по данным ЭКГ удлинение интервала QT на 30-60 мсек наблюдалось у 12.3% (976/7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 7.5% (73/975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение на >60 мсек наблюдалось у 1.6% (128/7941) пациентов, получавших зипрасидон и у 1.2% (12/975) пациентов, получавших плацебо соответственно. Частота случаев удлинения интервала QT с более 500 мсек составляла 3 случая на 3266 (0.1%) пациентов, получавших зипрасидон, и 1 случай на 538 (0.2%) пациентов, получавших плацебо. Сопоставимые данные были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве.

В клинических исследованиях длительной поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, получавших зипрасидон, наблюдалось нерегулярное повышение уровня пролактина, однако у большинства пациентов показатели вернулись в пределы нормального диапазона без прекращения терапии. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) были редкими.

Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярным расстройством в возрасте 10-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (частотота развития >10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией в возрасте 13-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой развития >10%) были сонливость и экстрапирамидное расстройство. Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у этих пациентов были, в целом, сопоставимы с показателями у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, получавших зипрасидон/

В клинических исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярным расстройством и шизофренией, прием Зипрасидона был ассоциирован с дозозависимым удлинением интервала QT от легкой до умеренной степени тяжести аналогичным наблюдаемому во взрослой популяции. О случаях тонико-клонических судорог и гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей с биполярным расстройством у не сообщалось.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Ивепреда.

При применении Ивепреда могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угри, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация органов ЖКТ, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия, остановка сердца; усугубление явлений или развитие сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль.

Со стороны органа зрения: внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза), задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости и натрия (отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость), повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептические некрозы костей), стероидная миопатия, разрыв сухожилий мышц, снижение мышечной массы.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: ухудшение заживления ран, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь, зуд, анафилактический шок), местные аллергические реакции.

Местные реакции при парентеральном введении: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: обострение инфекций, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синдром "отмены".

При в/в введении: аритмии, "приливы" крови к лицу, судороги.

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2_A типа (5HT_2A). По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2_A составляла более 80%, а рецепторов D₂ - более 50%. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D- и 5HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его.

Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами.

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_А (5HT_2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D₂). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT_2C-, 5HT_1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.

В исследованиях после в/м введения наблюдалось дозозависимое снижение психомоторного возбуждения. После введения дозы 10 мг терапевтическое действие регистрировалось через 15 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 2 ч), а после введения дозы 20 мг – регистрировалось через 30 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 4 ч).

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и переносимость в/м инъекций и последующего продолжения пероральной терапии.

Результаты крупного пострегистрационного исследования безопасности

С целью определить, связан ли эффект зипрасидона на интервал QT_c с повышенным риском смертности не в результате совершения суицида, было проведено рандомизированное пострегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией с продолжительностью наблюдения в течение 1 года. Это исследование, которое было проведено в условиях реальной клинической практики, не продемонстрировало никаких различий между терапией зипрасидоном и оланзапином по показателю общей смертности не в результате совершения суицида (основной критерий эффективности). Исследование также не продемонстрировало различий между препаратами по дополнительным критериям эффективности, таким как смертность по любой причине, смертность в результате суицида, смертность в результате наступления внезапной смерти, однако в группе зипрасидона наблюдалась статистически не достоверная, численно более высокая, частота случаев летального исхода по причине сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе зипрасидона наблюдалась статистически значимая более высокая частота госпитализации по любой причине, в основном из-за различий в количестве случаев госпитализации в связи с психиатрическими явлениями.

Синтетический ГКС, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммуносупрессивное действие. Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирующий синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и т.д.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Противоаллергический эффект обусловлен снижением количества циркулирующих эозинофилов, что приводит к снижению выделения медиаторов немедленной аллергии; снижает влияние медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкинов-1,2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-элетролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, проявляет антагонистическое действие по отношению к витамину D: "вымывание" кальция из костей и повышение его почечной экскреции.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС.

Всасывание

После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей C_max в сыворотке крови обычно наблюдались через 6-8 ч после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60%. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что биодоступность зипрасидона повышается до 100% в присутствии пищи. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.

Распределение

V_d составляет приблизительно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Средний конечный T_1/2 зипрасидона после перорального приема составляет 6.6 ч. C_ss достигается в течение 1-3 дней. Среднее значение клиренса зипрасидона при в/в введении составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом.

У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40-80 мг 2 раза/сут.

Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1%) или с калом (< 4%) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44% от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови.

Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона, на долю которых приходится около двух третей метаболизма, и окислительный метаболизм, составляющий оставшуюся треть. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показали, что первый этап опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы. Вторым этапом является метилирование тиолметилтрансферазой. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома Р450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона с возможным несущественным участием CYP1A2.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут способствовать удлинению интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.

Особые категории пациентов

Фармакокинетический скрининг не выявил каких-либо существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов.

В фармакокинетике зипрасидона не наблюдалось никаких клинически значимых различий по возрастному или половому признаку. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы препарата по массе тела.

В подтверждение того факта, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе, при приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона. Уровень воздействия у пациентов с легким (КК 30-60 мл/мин), умеренным (КК 10-29 мл/мин) и тяжелым (требующим проведения диализа) нарушением функции почек составлял 146%, 87% и 75% от уровня воздействия у здоровых пациентов (КК >70 мл/мин) при приеме пероральных доз 20 мг 2 р/сут в течение 7 дней. Факт повышения у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови не установленю

При вызванном циррозом нарушении функции печени (классы А или В по шкале Чайлда- Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30% выше, а конечный T_1/2 был приблизительно на 2 ч длиннее, чем у здоровых пациентов. Влияние нарушения функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Всасывание и распределение

Метилпреднизолон натрия сукцинат хорошо растворяется в воде, хорошо всасывается и имеет быстрый и длительный эффект. После внутримышечного введения - всасывание полное и достаточно быстрое. Биодоступность при внутримышечном введении - 89%.

C_max метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл) достигается примерно через 15 мин после в/в капельного введения препарата в дозе 30 мг/кг массы тела в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин. После в/м введения 40 мг через 2 часа достигается C_max метилпреднизолона в плазме крови, равная 34 мкг/100 мл.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 62%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется, в основном, в печени. Его метаболиты (кето- и гидроксисоединения) являются гормонально неактивными и выводятся преимущественно почками. Около 85% введенной дозы выводится в течение 24 ч почками и около 10% - через кишечник.

T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 2.3-4 ч, длительность действия - 12-36 ч. После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия глюкокортикостероидов, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, которые были уже токсичны для материнского организма и/или приводили к седативному эффекту. Тератогенные свойства не доказаны.

Беременность

Исследования у беременных женщин не проводились. Зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация в отношении всего класса антипсихотических препаратов

Новорожденные, которые в III триместре беременности подвергались воздействию антипсихотических препаратов (включая зипрасидон), имеют повышенный риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) синдром отмены, различной степени тяжести и продолжительности в период после рождения. Имеются сообщения о случаях развития ажитации, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. В связи с этим, такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. Зелдокс не следует применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости. При необходимости отмены препарата в период беременности, не следует делать это одномоментно.

Период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований женщин в период лактации не проводились. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко.

Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью во время приема зипрасидона. Если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин и мужчин не проводились.

Контрацепция: женщинам, способным к деторождению, которые получают зипрасидон, следует рекомендовать применение надлежащего метода контрацепции.

При беременности (особенно в I триместре) применяют по жизненным показаниям.

Поскольку ГКС выделяются с грудным молоком, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью рекомендуется прекратить.

Применяется у детей строго по показаниям и в соответствии с режимом дозирования.

Безопасность и эффективность зипрасидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены.

Не рекомендуется применять препарат у новорожденных, т.к. данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" слетальным исходом у недоношенных новорожденных.

Детям назначают в дозе 0.8-1.5 мг/кг массы тела/сут.

У детей в период роста препарат должен применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Удлинение интервала QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое небольшое или умеренное удлинение интервала QT (см. раздел "Побочное действие" и "Фармакологическое действие").

Зипрасидон нельзя применять совместно с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии, и они должны быть скорректированы до начала терапии зипрасидоном. Если зипрасидон назначается пациентам, имеющим стабильное заболевание сердца, то до начала лечения следует оценить ЭКГ.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания или судороги, необходимо учитывать возможность возникновения злокачественной аритмии сердца и провести обследование сердечной деятельности, включая ЭКГ. Если интервал QT_c составляет >500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел "Противопоказания").

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о возникновении у пациентов с наличием множества сопутствующих факторов риска, принимавших зипрасидон, пароксизмальной мерцательной желудочковой аритмии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность в/м инъекций зипрасидона у детей и подростков не исследовалась.

Пожилые пациенты (>65 лет)

В клинические исследования не было включено достаточное количество пожилых пациентов. Следовательно, невозможно дать какие-либо рекомендации относительно дозирования, и лечение в/м инъекциями у этих пациентов не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС - наблюдающееся при применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, редкое, но потенциально фатальное осложнение. Лечение ЗНС предусматривает немедленную отмену любых антипсихотических лекарственных препаратов.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Этот синдром включает три или более следующих проявлений: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, повышение температуры, лимфаденопатия и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, безопасность применения препарата для в/м введения не была установлена (см. раздел "Противопоказания").

Артериальное давление

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и ортостатической гипотензией. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность, в частности, у амбулаторных пациентов.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона и других антипсихотических средств существует риск развития поздней дискинезии и прочих отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям, и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих медикаментозную терапию, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Судороги

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у пациентов в этой группе препарат следует использовать осторожно.

Повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось увеличение риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений приблизительно в 3 раза. Механизмы увеличения данного риска неизвестны. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотиков или у других групп пациентов. Зипрасидон следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Увеличение частоты случаев смерти на фоне приема антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных обсервационных исследований было показано, что у пожилых пациентов с деменцией, получающих терапию антипсихотиками, несколько повышен риск летального исхода и/или потенциальный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с теми, кто не получает терапию антипсихотиками. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать точные расчеты степени увеличения риска. Причины повышения риска наступления летального исхода у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, неизвестны.

Зелдокс не одобрен для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях возникновения у пациентов венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить любые факторы риска тромбоэмболии вен и предпринять профилактические меры.

Приапизм

При применении антипсихотиков, в т.ч. зипрасидона, сообщалось о случаях приапизма. Данная реакция, как и при применении других антипсихотиков, не имеет связи с дозой препарата и длительностью терапии.

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах

Как и при в/м введении других антипсихотиков, при применении зипрасидона в лекарственной форме для в/м инъекций сообщалось о случаях летальных исходов, возникших, в основном, у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при в/м введении препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Перед началом лечения больной должен быть обследован на предмет выявления возможных противопоказаний. Клиническое обследование должно включать исследование сердечно-сосудистой системы, рентгенологическое исследование легких, исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, системы мочевыделения, органов зрения; контроль общего анализа крови, уровня гликемии, содержания электролитов в плазме.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность, психические нарушения или психоз. При указании на психозы в анамнезе Ивепред в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

Следует тщательно наблюдать за больными в течение года после окончания длительной терапии Ивепреда в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно возникновение синдрома «отмены» (не обусловленного гипокортицизмом: анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость); надпочечниковой недостаточности; а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен Ивепред.

Во время лечения Ивепреда не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности и возможными неврологическими осложнениями.

Назначая Ивепред при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Во время лечения Ивепредом (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня гликемии. Пища должна быть богатой калием, белками, витаминами, с содержанием небольшого количества жиров, углеводов и соли.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами).

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел "Противопоказания").

Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

В in vivo исследовании одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона не было выявлено выраженного ингибирования изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50% ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона 2 раза/сут. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что зипрасидон может являться умеренным ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипрасидон оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами цитохрома P450.

Пероральные контрацептивы

Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон.

Литий

Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально, одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций в т.ч. аритмий вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона.

Валъпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Данные исследований in vitro и исследований на животных указывают на то, что зипрасидон вероятно является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Клиническая значимость этого in vivo для человека не установлена.

Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сут), повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При одновременном применениии с кетоконазолом концентрация S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови в ожидаемое для зипрасидона T_max увеличивалась на 55% и 8% соответственно. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и нормотимического средства карбамазепина ограничен. Показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35%.

Антациды и циметидин

Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, возникавших при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как СИОЗС (см. раздел "Побочное действие"). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею.

Связь с белками плазмы крови

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Степень связывания зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялась при одновременном применении с варфарином или пропранололом (двумя препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови), также как зипрасидон не изменял степень связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, возможность лекарственного взаимодействия с зипрасидоном за счет конкуренции за связь с белками плазмы крови маловероятна.

Одновременное применение с фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином или эфедрином приводит к ослаблению эффекта Ивепреда.

Одновременное применение с диуретиками (особенно "петлевыми") может привести к усилению выведения из организма калия.

При одновременном назначении с сердечными гликозидами ухудшается их переносимость и увеличивается возможность нарушения сердечного ритма (из-за вызываемой гипокалиемии).

Ивепред ослабляет (реже усиливает) действие производных кумарина, что требует коррекции их дозы.

Ивепред усиливает побочное действие НПВС, особенно их влияние на ЖКТ (усиление риска возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ); уменьшает концентрацию НПВС в сыворотке крови, снижая тем самым их эффективность.

Ингибиторы карбоангидразы при одновременном применении с Ивепредом увеличивают риск гипокалиемии, остеопороза.

Ивепред снижает эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, гипотензивных средств.

Ивепред уменьшает концентрацию празиквантела.

В комбинации с парацетамолом приводит к повышению риска развития гепатотоксичности, за счет индукции печеночных ферментов и образования токсического метаболита парацетамола.

Одновременное применение андрогенов, анаболических стероидов способствует появлению периферических отеков, гирсутизма и угрей; эстрогенов, пероральных контрацептивов - приводит к снижению клиренса и усилению действия Ивепреда, росту его токсических эффектов.

Риск развития катаракты повышается при применении на фоне Ивепреда антипсихотических средств (нейролептиков) и азатиоприна.

Одновременное назначение с лекарственными средствами с м-холиноблокирующим действием (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует развитию глаукомы.

При одновременном применении с амфотерицином В увеличивается риск развития сердечной недостаточности.

В комбинации с антикоагулянтами и тромболитиками повышается риск развития язв ЖКТ и кровотечений.

Ивепред увеличивает метаболизм мексилетина, снижая его концентрацию в плазме.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Натрийсодержащие препараты или добавки усиливают вероятность периферических отеков и повышения АД.

Симптомы: имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12800 мг. В этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). В целом, наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога.

Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте.

Лечение: мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный ЭКГ-мониторинг для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для зипрасидона не существует.

Возможно усиление описанных выше побочных явлений.

Необходимо уменьшить дозу Ивепреда. Лечение симтоматическое.