Зелдокс и Роаккутан

• лечение шизофрении у взрослых;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте 10-17 лет. Эффективность применения зипрасидона с целью профилактики эпизодов биполярного расстройства не установлена.

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов);
• акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Для приема внутрь. Капсулы следует принимать во время еды и глотать целиком, не разжевывая, не измельчая и не открывая заранее, т.к. это может повлиять на всасывание препарата.

Взрослые

Рекомендованная доза в остром периоде шизофрении и биполярного расстройства составляет 40 мг 2 раза/сут во время приема пищи. Суточная доза впоследствии может быть скорректирована на основании клинического статуса отдельных пациентов до максимальной дозы 80 мг 2 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.

Чрезвычайно важно не превышать максимальную дозу, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз выше 160 мг/сут, а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В качестве поддерживающей терапии шизофрении: следует назначать минимальную эффективную дозу; во многих случаях доза препарата 20 мг 2 раза/сут является достаточной.

Дети

Биполярное расстройство

Рекомендуемая стартовая доза для лечения острого биполярного расстройства у пациентов детского возраста (от 10 до 17 лет) составляет 20 мг 1 раз/сут во время еды. Далее зипрасидон следует принимать с пищей ежедневно, разделив суточную дозу на 2 приема. Препарат следует титровать в течение 1-2 недель до целевой дозы 120-160 мг/сут для пациентов с массой ≥45 кг или целевой дозы 60-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг.

Последующее дозирование следует корректировать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента в пределах 80-160 мг/сут для пациентов с массой тела ≥45 кг или 40-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг. В клинических испытаниях разрешалось неравномерное дозирование, при котором утренние дозы были на 20 мг или на 40 мг меньше вечерних (см. разделы "Особые указания", Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Чрезвычайно важно не превышать максимальную суточную дозу, рассчитанную по массе тела, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз, превышающих максимальную (160 мг/сут у детей с массой тела ≥45 кг и 80 мг/сут у детей с массой тела <45 кг), а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Шизофрения

Безопасность и эффективность зипрасидона не была установлена у пациентов детского возраста с шизофренией (см. разделы "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Применение при нарушении функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение при нарушении функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо рассмотреть возможность применения более низких доз препарата (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Внутрь, во время еды один или два раза в день.

Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.

Лечение Роаккутаном следует начинать с дозы 0.5 мг/кг массы тела/сут. У большинства больных доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы - до 2.0 мг/кг/сут. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120 -150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• аритмии, требующие приема антиаритмических средств классов IА и III;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, в частности антиаритмических средств классов IА и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, левометадила ацетата, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• пациенты с психозом, обусловленным деменцией;
• возраст до 18 лет и старше 65 лет (эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов данных возрастных групп не установлены);
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.

С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска (см. раздел "Особые указания") которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс.

При в/м введении зипрасидона может наблюдаться головокружение, тахикардия, повышение АД и постуральная гипотензия. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при применении зипрасидона особенно у амбулаторных пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении зипрасидона в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.

• печеночная недостаточность;
• гипервитаминоз А;
• выраженная гиперлипидемия;
• сопутствующая терапия тетрациклинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и ажитация. В клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве наиболее частыми нежелательными реакциями были седативный эффект, головная боль и сонливость.

В таблице ниже содержится перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении контролируемых исследований у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством.

Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.

В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях зипрасидона у пациентов с шизофренией и манией при биполярном расстройстве тонико-клонические судорожные приступы и артериальная гипотензия возникали нечасто, менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон.

Зипрасидон может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT от легкой до умеренной степени (см. раздел "Фармакологическое действие"). В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией по данным ЭКГ удлинение интервала QT на 30-60 мсек наблюдалось у 12.3% (976/7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 7.5% (73/975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение на >60 мсек наблюдалось у 1.6% (128/7941) пациентов, получавших зипрасидон и у 1.2% (12/975) пациентов, получавших плацебо соответственно. Частота случаев удлинения интервала QT с более 500 мсек составляла 3 случая на 3266 (0.1%) пациентов, получавших зипрасидон, и 1 случай на 538 (0.2%) пациентов, получавших плацебо. Сопоставимые данные были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве.

В клинических исследованиях длительной поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, получавших зипрасидон, наблюдалось нерегулярное повышение уровня пролактина, однако у большинства пациентов показатели вернулись в пределы нормального диапазона без прекращения терапии. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) были редкими.

Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярным расстройством в возрасте 10-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (частотота развития >10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией в возрасте 13-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой развития >10%) были сонливость и экстрапирамидное расстройство. Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у этих пациентов были, в целом, сопоставимы с показателями у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, получавших зипрасидон/

В клинических исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярным расстройством и шизофренией, прием Зипрасидона был ассоциирован с дозозависимым удлинением интервала QT от легкой до умеренной степени тяжести аналогичным наблюдаемому во взрослой популяции. О случаях тонико-клонических судорог и гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей с биполярным расстройством у не сообщалось.

Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны ЦНС и психической сферы: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки.

Со стороны органов чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко – нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко – гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны ммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Постмаркетинговое наблюдение

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении Роаккутана описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема,синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. также раздел «Особые указания»).

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2_A типа (5HT_2A). По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2_A составляла более 80%, а рецепторов D₂ - более 50%. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D- и 5HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его.

Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами.

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_А (5HT_2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D₂). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT_2C-, 5HT_1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.

В исследованиях после в/м введения наблюдалось дозозависимое снижение психомоторного возбуждения. После введения дозы 10 мг терапевтическое действие регистрировалось через 15 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 2 ч), а после введения дозы 20 мг – регистрировалось через 30 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 4 ч).

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и переносимость в/м инъекций и последующего продолжения пероральной терапии.

Результаты крупного пострегистрационного исследования безопасности

С целью определить, связан ли эффект зипрасидона на интервал QT_c с повышенным риском смертности не в результате совершения суицида, было проведено рандомизированное пострегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией с продолжительностью наблюдения в течение 1 года. Это исследование, которое было проведено в условиях реальной клинической практики, не продемонстрировало никаких различий между терапией зипрасидоном и оланзапином по показателю общей смертности не в результате совершения суицида (основной критерий эффективности). Исследование также не продемонстрировало различий между препаратами по дополнительным критериям эффективности, таким как смертность по любой причине, смертность в результате суицида, смертность в результате наступления внезапной смерти, однако в группе зипрасидона наблюдалась статистически не достоверная, численно более высокая, частота случаев летального исхода по причине сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе зипрасидона наблюдалась статистически значимая более высокая частота госпитализации по любой причине, в основном из-за различий в количестве случаев госпитализации в связи с психиатрическими явлениями.

Ретиноид для системной терапии угревой болезни.

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Роаккутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало – основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Всасывание

После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей C_max в сыворотке крови обычно наблюдались через 6-8 ч после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60%. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что биодоступность зипрасидона повышается до 100% в присутствии пищи. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.

Распределение

V_d составляет приблизительно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Средний конечный T_1/2 зипрасидона после перорального приема составляет 6.6 ч. C_ss достигается в течение 1-3 дней. Среднее значение клиренса зипрасидона при в/в введении составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом.

У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40-80 мг 2 раза/сут.

Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1%) или с калом (< 4%) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44% от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови.

Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона, на долю которых приходится около двух третей метаболизма, и окислительный метаболизм, составляющий оставшуюся треть. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показали, что первый этап опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы. Вторым этапом является метилирование тиолметилтрансферазой. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома Р450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона с возможным несущественным участием CYP1A2.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут способствовать удлинению интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.

Особые категории пациентов

Фармакокинетический скрининг не выявил каких-либо существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов.

В фармакокинетике зипрасидона не наблюдалось никаких клинически значимых различий по возрастному или половому признаку. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы препарата по массе тела.

В подтверждение того факта, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе, при приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона. Уровень воздействия у пациентов с легким (КК 30-60 мл/мин), умеренным (КК 10-29 мл/мин) и тяжелым (требующим проведения диализа) нарушением функции почек составлял 146%, 87% и 75% от уровня воздействия у здоровых пациентов (КК >70 мл/мин) при приеме пероральных доз 20 мг 2 р/сут в течение 7 дней. Факт повышения у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови не установленю

При вызванном циррозом нарушении функции печени (классы А или В по шкале Чайлда- Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30% выше, а конечный T_1/2 был приблизительно на 2 ч длиннее, чем у здоровых пациентов. Влияние нарушения функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако, экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. У больных с акне максимальные концентрации в плазме (C_max) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в высокой степени (99.9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, поэтому в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет менее 0.1% его общего количества.

Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C _{ss min}) у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл.

Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2.5 раза превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие также глюкурониды, однако установлена структура не всех метаболитов.

Метаболиты изотретиноина обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Таким образом, клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина, по-видимому, больше и равняется, в среднем, 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, которые были уже токсичны для материнского организма и/или приводили к седативному эффекту. Тератогенные свойства не доказаны.

Беременность

Исследования у беременных женщин не проводились. Зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация в отношении всего класса антипсихотических препаратов

Новорожденные, которые в III триместре беременности подвергались воздействию антипсихотических препаратов (включая зипрасидон), имеют повышенный риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) синдром отмены, различной степени тяжести и продолжительности в период после рождения. Имеются сообщения о случаях развития ажитации, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. В связи с этим, такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. Зелдокс не следует применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости. При необходимости отмены препарата в период беременности, не следует делать это одномоментно.

Период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований женщин в период лактации не проводились. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко.

Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью во время приема зипрасидона. Если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин и мужчин не проводились.

Контрацепция: женщинам, способным к деторождению, которые получают зипрасидон, следует рекомендовать применение надлежащего метода контрацепции.

Беременность - абсолютное противопоказание для терапии Роаккутаном. Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин - препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития.

Роаккутан противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

• она должна страдать тяжелой формой акне, устойчивой к обычным методам лечения;
• она должна наверняка понимать и выполнять указания врача;
• она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Роаккутаном, в течение одного месяца после него и срочной консультации при подозрении на наступление беременности;
• она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;
• она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;
• она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;
• у нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии;
• она должна начинать лечение Роаккутаном только на 2-3 день следующего нормального менструального цикла;
• она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
• при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а так же проходить тот же достоверный тест на беременность;
• она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;
• получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;
• пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания;
• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;
• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:

До начала терапии

Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции.

Тест на беременность проводят в день назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала терапии Роаккутаном.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии

Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Роаккутан женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.

Выдачу Роаккутана в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Программа содержит следующие материалы:

для врачей:

• руководство для врача по назначению Роаккутана женщинам;
• форму информированного согласия для пациентки;
• форма учета назначения препарата женщинам.

для пациента:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

для фармацевта:

• руководство для фармцевта по отпуску Роаккутана.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана.

Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно, женщинами.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (в частности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирющимся на тератологии.

Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода у человека, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.

Применяется у детей строго по показаниям и в соответствии с режимом дозирования.

Безопасность и эффективность зипрасидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены.

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Удлинение интервала QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое небольшое или умеренное удлинение интервала QT (см. раздел "Побочное действие" и "Фармакологическое действие").

Зипрасидон нельзя применять совместно с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии, и они должны быть скорректированы до начала терапии зипрасидоном. Если зипрасидон назначается пациентам, имеющим стабильное заболевание сердца, то до начала лечения следует оценить ЭКГ.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания или судороги, необходимо учитывать возможность возникновения злокачественной аритмии сердца и провести обследование сердечной деятельности, включая ЭКГ. Если интервал QT_c составляет >500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел "Противопоказания").

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о возникновении у пациентов с наличием множества сопутствующих факторов риска, принимавших зипрасидон, пароксизмальной мерцательной желудочковой аритмии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность в/м инъекций зипрасидона у детей и подростков не исследовалась.

Пожилые пациенты (>65 лет)

В клинические исследования не было включено достаточное количество пожилых пациентов. Следовательно, невозможно дать какие-либо рекомендации относительно дозирования, и лечение в/м инъекциями у этих пациентов не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС - наблюдающееся при применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, редкое, но потенциально фатальное осложнение. Лечение ЗНС предусматривает немедленную отмену любых антипсихотических лекарственных препаратов.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Этот синдром включает три или более следующих проявлений: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, повышение температуры, лимфаденопатия и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, безопасность применения препарата для в/м введения не была установлена (см. раздел "Противопоказания").

Артериальное давление

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и ортостатической гипотензией. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность, в частности, у амбулаторных пациентов.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона и других антипсихотических средств существует риск развития поздней дискинезии и прочих отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям, и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих медикаментозную терапию, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Судороги

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у пациентов в этой группе препарат следует использовать осторожно.

Повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось увеличение риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений приблизительно в 3 раза. Механизмы увеличения данного риска неизвестны. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотиков или у других групп пациентов. Зипрасидон следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Увеличение частоты случаев смерти на фоне приема антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных обсервационных исследований было показано, что у пожилых пациентов с деменцией, получающих терапию антипсихотиками, несколько повышен риск летального исхода и/или потенциальный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с теми, кто не получает терапию антипсихотиками. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать точные расчеты степени увеличения риска. Причины повышения риска наступления летального исхода у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, неизвестны.

Зелдокс не одобрен для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях возникновения у пациентов венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить любые факторы риска тромбоэмболии вен и предпринять профилактические меры.

Приапизм

При применении антипсихотиков, в т.ч. зипрасидона, сообщалось о случаях приапизма. Данная реакция, как и при применении других антипсихотиков, не имеет связи с дозой препарата и длительностью терапии.

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах

Как и при в/м введении других антипсихотиков, при применении зипрасидона в лекарственной форме для в/м инъекций сообщалось о случаях летальных исходов, возникших, в основном, у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при в/м введении препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать копию брошюры с информацией для пациента.

Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Роаккутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко - суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако, отмена Роаккутана может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления могут носить серьезный характер и привести к потерe трудоспособности, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или фатальному исходу. Пациенты, получающие Роаккутан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления тяжелых кожных реакций и при необходимости решения вопроса об отмене препарата.

На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером у больных, получающих Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать.

Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата исскуственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.

При терапии Роаккутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов.

При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел "Противопоказания").

Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

В in vivo исследовании одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона не было выявлено выраженного ингибирования изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50% ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона 2 раза/сут. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что зипрасидон может являться умеренным ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипрасидон оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами цитохрома P450.

Пероральные контрацептивы

Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон.

Литий

Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально, одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций в т.ч. аритмий вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона.

Валъпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Данные исследований in vitro и исследований на животных указывают на то, что зипрасидон вероятно является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Клиническая значимость этого in vivo для человека не установлена.

Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сут), повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При одновременном применениии с кетоконазолом концентрация S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови в ожидаемое для зипрасидона T_max увеличивалась на 55% и 8% соответственно. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и нормотимического средства карбамазепина ограничен. Показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35%.

Антациды и циметидин

Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, возникавших при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как СИОЗС (см. раздел "Побочное действие"). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею.

Связь с белками плазмы крови

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Степень связывания зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялась при одновременном применении с варфарином или пропранололом (двумя препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови), также как зипрасидон не изменял степень связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, возможность лекарственного взаимодействия с зипрасидоном за счет конкуренции за связь с белками плазмы крови маловероятна.

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и витамина А.

Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

Симптомы: имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12800 мг. В этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). В целом, наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога.

Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте.

Лечение: мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный ЭКГ-мониторинг для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для зипрасидона не существует.

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.