Земплар и Лапоритмин

Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная форма фибрилляции и трепетания предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, в т.ч. и при синдроме WPW, пароксизмальная желудочковая тахикардия (при отсутствии органических изменений миокарда).

Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.

Принимают внутрь по 25 мг каждые 8 ч, при отсутствии терапевтического эффекта - через каждые 6 ч. Возможно увеличение разовой дозы до 50 мг каждые 6-8 ч.

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

Синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма), кардиогенный шок, блокада правой ножки пучка Гиса, сочетающаяся с блокадой одной из ветвей левой ножки, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), умеренная и тяжелая хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA, выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (>1.4 см), постинфарктный кардиосклероз, синдром Бругада, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к лаппаконитину гидробромиду.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: пневмония.

Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, ощущение тяжести в голове, атаксия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - аллергические реакции (гиперемия кожных покровов, кожный зуд).

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - нарушения внутрижелудочковой и AV-проводимости, изменения на ЭКГ (удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS); часто - синусовая тахикардия (при длительном применении), повышение АД; нечасто - аритмогенное действие.

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Антиаритмическое средство класса I С. Блокирует быстрые натриевые каналы мембран кардиомиоцитов. Вызывает замедление AV- и внутрижелудочковой проводимости, укорачивает эффективный и функциональный рефрактерные периоды предсердий, AV-узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье, не влияет на продолжительность интервала QT, проводимость по AV-узлу в антероградном направлении, ЧСС, АД, сократимость миокарда (при исходном отсутствии явлений сердечной недостаточности).

Не угнетает автоматизм синусового узла. Не вызывает отрицательного инотропного и гипотензивного эффекта, не оказывает м-холинолитического действия.

Оказывает умеренное спазмолитическое, коронарорасширяющее, холиноблокирующее, местноанестезирующее и седативное действие. При приеме внутрь эффект развивается через 40-60 мин, достигает максимума через 80 мин и продолжается 8 ч и более.

После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99%. У здоровых людей V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, V_d парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T_1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

При приеме внутрь лаппаконитина гидробромида быстро всасывается из ЖКТ; C_max в плазме крови достигается в среднем через 80 мин, после чего быстро уменьшается. Проникает через ГЭБ. T_1/2 составляет 1.17-2.4 ч. Почками за сутки выводится лишь около 10% лаппаконитина гидробромида. Биодоступность лаппаконитина гидробромида составляет 40-56%, что связано с эффектом "первого прохождения" через печень. V_d - 690 л. Среди образующихся метаболитов основным фармакологически активным метаболитом является дезацетиллаппаконитин. При хронической сердечной недостаточности II-III ФК по классификации NYHA всасывание лаппаконитина гидробромида замедленно (C_max в плазме крови достигается через 2 ч), и повышается роль почечной экскреции (почками за сутки выводится до 28% лаппаконитина гидробромида).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.

Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.

С осторожностью применять у пациентов с искусственным водителем сердечного ритма, при AV-блокаде I степени, хронической сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, нарушении внутрижелудочковой проводимости, СССУ, брадикардии, тяжелых нарушениях периферического кровообращения, закрытоугольной глаукоме, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, нарушении проводимости по волокнам Пуркинье, блокаде одной из ножек пучка Гиса, нарушении водно-электролитного обмена (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия).

С особой осторожностью следует применять лаппаконитин гидробромид у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией напряжения, поскольку одним из предрасполагающих факторов проаритмо-генного действия антиаритмических препаратов 1C класса является преходящая ишемия миокарда и высокая ЧСС. С осторожностью применять совместно с другими антиаритмическими препаратами в связи с повышенным риском проаритмогенного действия.

Лаппаконитина гидробромид предназначен для длительной профилактической антиаритмической терапии. Имеющийся ограниченный клинический опыт не позволяет рекомендовать применение лаппаконитина гидробромида внутрь для купирования пароксизмов наджелудочковой и желудочковой тахикардии.

Перед началом применения необходимо устранить нарушения водно-электролитного обмена, в период лечения необходим контроль водно-электролитного баланса крови.

Перед началом применения и в период лечения следует проводить ЭКГ и клиническое обследование для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности препарата и определения необходимости продолжения терапии.

У пациентов с установленным искусственным водителем ритма сердца может повышаться порог его стимуляции. Электрокардиостимуляторы следует проверять и при необходимости перепрограммировать.

При развитии головной боли, головокружения, диплопии следует уменьшить дозу.

При появлении синусовой тахикардии на фоне длительного применения препарата показано применение бета-адреноблокаторов (в индивидуально подобранных дозах).

При применении антиаритмических средств 1C класса у пациентов с тяжелыми органическими изменениями миокарда могут возникать серьезные нежелательные реакции. Применение лаппаконитина гидробромида у таких пациентов возможно только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможного риска для пациентов, и должно осуществляться под наблюдением врача-кардиолога, имеющего опыт лечения соответствующих нарушений сердечного ритма.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами и работа с движущимися механизмами).

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).

При одновременном применении лаппаконитина гидробромида с другими антиаритмическими средствами повышается риск развития аритмогенного действия.

Лаппаконитина гидробромид усиливает эффект недеполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении лаппаконитина гидробромида с другими антиаритмическими средствами повышается риск развития побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию синусового узла и AV-проводимость. Требуется индивидуальный подбор доз каждого из этих препаратов.