Земплар и Лизигамма

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения больных, принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 ч при стабильных показателях гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (для снижения альбуминурии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с нормальным АД и больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией).

Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие гипотензивные средства, назначают по 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут (увеличение дозы более 40 мг/сут обычно не приводит к дальнейшему снижению АД). Обычная суточная поддерживающая доза - 20 мг. Максимальная суточная доза - 40 мг.

Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием таких препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Лизигаммы. Если это невозможно, то начальная доза Лизигаммы не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т. к. может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью РААС также целесообразно назначать препарат в низкой начальной дозе – 2.5-5 мг/сут, под усиленным врачебным контролем (контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу под строгим врачебным контролем следует устанавливать в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выводится почками, начальную дозу препарата устанавливают в зависимости от КК. Затем в соответствии с реакцией следует установить поддерживающую дозу в условиях частого контроля функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

При стойкой артериальной гипертензии препарат назначают в дозе 10-15 мг/сут в течение длительного времени.

При хронической сердечной недостаточности лечение начинают с дозы 2.5 мг 1 раз/сут с последующим увеличением дозы на 2.5 мг через 3-5 дней до обычной поддерживающей 5-20 мг/сут. Максимальная доза - 20 мг/ сут.

У пациентов пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла (рекомендуется начинать лечение с 2.5 мг/сут).

При остром инфаркте миокарда (в составе комбинированной терапии) в первые сутки препарат назначают в дозе 5 мг, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг 1 раз/сут. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять не менее 6 недель.

В начале лечения или в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт.ст. или ниже) препарат следует назначать в меньшей дозе – 2.5 мг. В случае снижения АД (систолическое АД ниже или равно 100 мм рт.ст.) суточную дозу 5 мг можно, при необходимости, временно снизить до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. более 1 ч), лечение препаратом Лизигамма следует прекратить.

При диабетической нефропатии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом препарат назначают в дозе 10 мг 1 раз/сут. Дозу можно, при необходимости, увеличивать до 20 мг 1 раз/сут с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя. У пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом доза такая же с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя.

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. вследствие применения ингибиторов АПФ;
• наследственный отек Квинке;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с выраженными нарушениями функции почек, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, в состоянии после трансплантации почки, с почечной недостаточностью, азотемией, гиперкалиемией, стенозом устья аорты, с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, первичным гиперальдостеронизмом, с артериальной гипотензией, цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. при недостаточности мозгового кровообращения), с ИБС, коронарной недостаточностью, аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ); с угнетением костномозгового кроветворения; на фоне диеты с ограничением натрия; при гиповолемических состояниях (в т.ч. в результате диареи, рвоты); у пациентов пожилого возраста.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: пневмония.

Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

Наиболее часто: головокружение, головная боль (5-6%), слабость, диарея, сухой кашель (3%), тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1-3%).

Побочные эффекты с частотой <1%

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, ощущение сердцебиения, тахикардия, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт у больных с повышенным риском заболевания, вследствие выраженного снижения АД.

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, астенический синдром, лабильность настроения, спутанность сознания, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения: возможны лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, при длительном лечении - небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения.

Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Дерматологические реакции: крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция.

Аллергические реакции: 0.1% - ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности).

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, азотемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета и реноваскулярной гипертензии.

Прочие: миалгия, лихорадка, нарушение развития плода; синдром, включающий ускорение СОЭ, артралгия и появление антинуклеарных антител.

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I , что приводит к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений.

После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99%. У здоровых людей V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, V_d парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T_1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Всасывание

После приема препарата внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. C_max в плазме крови (90 нг/мл) достигается через 7 ч.

Распределение

Лизиноприл почти не связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения C_max в плазме крови и увеличение T_1/2.

У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата Лизигамма следует прекратить как можно раньше.

Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная гибель плода).

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Данных о негативном влиянии препарата Лизигамма на плод в случае применения в I триместре беременности не имеется. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Не имеется данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко. На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.

Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при гипогидратации организма, вызванной терапией диуретиками, уменьшением соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией хронической сердечной недостаточности, как следствие применения диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение Лизигаммой следует начинать под строгим контролем врача и с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков.

У пациентов, страдающих ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту, поэтому лечение Лизигаммой также следует начинать под строгим контролем врача и с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении Лизигаммы у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения Лизигаммой, по возможности, следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить потерянный объем жидкости, тщательно контролировать реакцию больного на действие начальной дозы Лизигаммы.

В случае стеноза почечной артерии (особенно при двустороннем стенозе, или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение Лизигаммы может привести и к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

При остром инфаркте миокарда показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизигамму можно применять совместно с в/в введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

У пациентов пожилого возраста при применении препарата в такой же дозе как и у более молодых пациентов наблюдается более высокая концентрация лизиноприла в плазме крови, поэтому при определении дозы требуется особая осторожность.

Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови. При применении препарата в условиях диализа с полиакрилнитрильной мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется либо другой тип мембраны для диализа, либо назначение других антигипертензивных средств.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла в терапевтических дозах на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако необходимо учитывать, что при применении препарата возможно возникновение головокружения. Поэтому пациенты, получающие препарат Лизигамма , должны соблюдать осторожность при выполнении работы, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).

При одновременном применении препарата с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калием, заместителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек (данные комбинации следует назначать с особой осторожностью, только на основе индивидуального решения лечащего врача под регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови и функции почек).

При дополнительном назначении диуретика пациентам, получающим лизиноприл, как правило, развивается аддитивный антигипертензивный эффект - риск выраженного снижения АД (данную комбинацию следует применять с осторожностью). Лизиноприл уменьшает выведение калия из организма при лечении диуретиками.

При одновременном применении с другими антигипертензивными средствами развивается аддитивный эффект (данную комбинацию следует применять с осторожностью).

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. с индометацином), эстрогенами, а также с адреностимуляторами уменьшается антигипертензивное действие лизиноприла (данные комбинации следует применять с осторожностью).

При одновременном применении с препаратами лития возможно уменьшение выведения лития (данную комбинацию следует применять с осторожностью, необходим регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови).

При одновременном приеме антациды и колестирамин уменьшают всасывание лизиноприла из ЖКТ (данные комбинации следует применять с осторожностью).

Этанол усиливает действие препарата.

Симптомы (возникают при приеме однократной дозы 50 мг): выраженное снижение АД; сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение жидкости, контролирование АД, водно-электролитного баланса и нормализация последнего.

Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа.