Земплар и Осталон

• лечение остеопороза в постменопаузе (снижение риска развития переломов спинных позвонков, головки тазобедренной кости);
• лечение остеопороза у мужчин (снижение риска развития переломов спинных позвонков, костей таза);
• остеопороз, вызванный длительным применением ГКС.

Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.

Препарат следует принимать по 70 мг 1 раз в неделю. Для обеспечения оптимальной всасываемости Осталон следует принимать утром натощак за 2 ч (не менее 30 мин) до первого приема пищи или жидкости, запивая простой питьевой водой. Другие напитки (в т. ч. минеральные воды), пища, ряд лекарственных средств могут ухудшать всасывание алендроната.

Во избежание местного раздражения слизистой оболочки ротовой полости и пищевода утром, сразу же после подъема с постели следует выпить не менее 200 мл простой воды, затем принять таблетку, не разжевывая и не давая ей раствориться во рту, в течение последующих 30 мин нельзя принимать горизонтальное положение тела. По истечении этого срока следует позавтракать.

Нельзя принимать таблетку утром, до подъема с постели или вечером, после отхода ко сну.

Лечение алендронатом следует дополнить применением кальция и витамина D.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

При КК >35 мл/мин, коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени назначать препарат не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.

Из-за отсутствия клинических данных детям препарат не назначают.

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

• аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (в т.ч. ахалазия, стриктура);
• гипокальциемия;
• хроническая почечная недостаточность (КК <35 мл/мин);
• дефицит витамина D;
• тяжелые нарушения минерального обмена;
• неспособность пациента оставаться в вертикальном положении, хотя бы сидя, в течение 30 мин;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язва; в предшествующие 12 месяцев - пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство, за исключением операций на спастическом привратнике желудка).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: пневмония.

Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, <1/10) - боли в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, изжога; нечасто (≥1/1000, <1/100) - тошнота, рвота, гастрит, эзофагит, эрозия пищевода, мелена; редко (≥1/10 000, <1/1000) - сужение пищевода, орофарингеальная язва, перфорация верхних отделов ЖКТ, язва, кровотечение (связь с лечением не всегда однозначна).

Со стороны костно-мышечной системы: часто (≥1/100, <1/10) - осталгия, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто (≥1/100, <1/10) - головная боль, раздражительность.

Со стороны органа зрения: редко (≥1/10 000, <1/1000) - увеит, склерит.

Дерматологические реакции: нечасто (≥1/1000, <1/100) - зуд, гиперемия кожи, сыпь; редко (1/10 000, <1/1000) - фоточувствительность.

Аллергические реакции: редко (≥1/10 000, <1/1000) - крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко (≥1/10 000, <1/1000) - временные, слабо выраженные асимптоматические гипокальциемия и гипофосфатемия.

Прочие: редко (≥1/10 000, <1/1000) - преходящие симптомы, напоминающие фазу острой реакции (миалгия, слабость, плохое самочувствие, редко - высокая температура тела), чаще всего развиваются в начале лечения.

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Алендронат натрия является бисфосфонатом, синтетическим аналогом пирофосфата, связывающего гидроксиапатит костной ткани. Являясь негормональным специфическим ингибитором активности остеокластов, препятствует резорбции костной ткани. Не влияет на процессы формирования костной ткани. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости. Прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию костной ткани нормального состава и структуры.

После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99%. У здоровых людей V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, V_d парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T_1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Всасывание

После однократного приема препарата внутрь утром натощак (за 2 ч до завтрака) в дозе 35 мг или 70 мг абсорбция составляет 0.64%; при укороченном перерыве между приемом препарата и пищи - 0.46-0.39%. Подобное уменьшение абсорбции не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Одновременный прием кофе или апельсинового сока снижает биодоступность алендроната натрия на 60%.

Распределение

После приема внутрь алендронат натрия временно распределяется в мягкие ткани, затем быстро встраивается в костную ткань. Связывание с белками плазмы - 78%.

Метаболизм

Данных, подтверждающих метаболизм алендроната в организме человека, нет.

Выведение

Абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат натрия быстро выводится почками. Максимальную насыщающую способность костной ткани у животных не удалось установить при в/в введении кумулятивной суточной дозы, равной 35 мг/кг. Несмотря на отсутствие доказательств, при заболеваниях почек вероятно снижение выведения алендроната с усилением накопления в костной ткани.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения алендроновой кислоты при беременности и в период лактации не проведено. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что алендроновая кислота в дозах 2 мг/кг/сут и выше вызывает дискоординацию родовой деятельности, обусловленную гипокальциемией; при дозах более 5 мг/кг/сут отмечено уменьшение веса плода.

С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.

Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.

Алендронат может вызывать местное раздражение слизистой ЖКТ. Течение заболеваний верхних отделов ЖКТ может ухудшиться во время лечения алендронатом.

Известны случаи побочных реакций со стороны пищевода (эзофагит, язва или эрозия пищевода), иногда протекавших в тяжелой форме, требовавших стационарного лечения, и осложнявшихся формированием стриктуры. Следует особо обратить внимание пациентов на то, что при появлении признаков раздражения пищевода (дисфагия, загрудинная боль при глотании, появление или ухудшение течения приступов изжоги) прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу. Риск поражения пищевода выше у пациентов, не соблюдающих правила применения препарата, либо продолжающих лечение вопреки появлению признаков раздражения пищевода. Чрезвычайно важно своевременно проинформировать пациентов о значении соблюдения правил по приему препарата и убедиться в том, что пациент понял это.

Следует предупредить пациента, что в случае пропуска очередной дозы препарата, пропущенную таблетку следует принять на следующее утро. Ни в коем случае не следует принимать 2 таблетки в один день.

Лечение можно начать лишь после устранения гипокальциемии, нарушений минерального и витаминного обменов (например, недостаточности витамина D). Применение алендроната приводит к увеличению содержания минеральных солей в костной ткани, процесс может сопровождаться бессимптомным изменением уровней кальция и фосфора. Обеспечение соответствующего приема кальция и витамина D особенно важно в случае одновременного лечения пациента ГКС.

Лечение следует сочетать с диетой, обогащенной солями кальция.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, связанные с высоким риском травматизма, однако при наличии побочных реакций со стороны органа зрения управление автомобилем и рабочими механизмами противопоказано до момента полного исчезновения побочных реакций.

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).

Кальций, антациды, некоторые препараты для приема внутрь, пища, напитки (в т.ч. минеральные воды) влияют на всасываемость алендроната - лекарственные средства можно принимать внутрь не ранее чем через 1 ч после приема препарата Осталон .

Другое, за исключением изменения всасываемости, взаимодействие маловероятно.

Ранитидин повышает биодоступность (клиническое значение неизвестно).

НПВП усиливают неблагоприятные эффекты алендроновой кислоты.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводили, однако в исследованиях с алендронатом участвовали пациенты, которые получали внутрь другие препараты. При этом не наблюдалось побочного действия, связанного с одновременным приемом других лекарственных средств.

Симптомы: гипокальциемия, гипофосфатемия, побочные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ (изжога, эзофагит, гастрит, язва).

Лечение: специфического лечения нет, рекомендуется прием молока, антацидов. Во избежание раздражения пищевода нельзя вызывать рвоту, пациенту следует придать вертикальное положение (стоя или сидя).