Земплар и Текфидера

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

Вводят в/в через катетер для гемодиализа. При отсутствии гемодиализного катетера парикальцитол можно вводить медленно в/в в течение не менее 30 сек, чтобы свести к минимуму боль при инфузии.

Начальную дозу устанавливают индивидуально по специальной схеме с учетом массы тела или уровня ПТГ.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут.

Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Гипервитаминоз D; совместный прием с фосфатами или производными витамина D; гиперкальциемия; детский возраст до 18 лет; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к парикальцитолу.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

• с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л);
• с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• с заболеваниями ЖКТ при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными-см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, извращение вкуса.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: пневмония.

Аллергические реакции: редко - крапивница, отек Квинке, отек гортани.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд.

Прочие: отеки, озноб, недомогание, лихорадка, грипп, сепсис.

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР). как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто - ≥1/10 (>10%); часто - от ≥ 1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0.1% до <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0.01% до <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевании: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто - "приливы" крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ, лейкопения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% но сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12\% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%]. боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛР со стороны ЖКТ. в т.ч., гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от BГН не наблюдалось. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0.5×10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0.2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в т.ч. и тяжелых 2% и 2%. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьезных, у пациентов е количеством лимфоцитов <0.8×10⁹/л или <0.5×10⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Средство, регулирующее обмен кальция и фосфора, синтетический аналог кальцитриола (биологически активного витамина D). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D.

Кальцитриол [1,25(ОН)2 D3] - эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное воздействие на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

После в/в болюсного введения парикальцитола в дозах от 0.04 мкг/кг до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается в течение 2 ч, в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Связывание с белками плазмы высокое - более 99%. У здоровых людей V_d в равновесном состоянии составляет около 23.8 л. У пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, получавших гемодиализ или перитонеальный диализ, V_d парикальцитола в дозе 0.24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л.

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием печеночных и внепеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% активного вещества выводится через кишечник и 19% почками. При применении в дозах от 0.04 до 0.16 мкг/кг T_1/2 парикальцитола у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 ч. У пациентов с хроническими заболеваниями почек терминальной стадии выявлено снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли парикальцитол с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью следует применять одновременно с сердечными гликозидами.

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные уровни кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере, 1 раз в месяц. Уровни ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 мес. Для надежного анализа биологически активного ПТГ у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии рекомендуется пользоваться методом второго или последующего поколения.

Не было выявлено различий эффективности или безопасности применения препарата у больных в возрасте младше 65 лет и старше 65 лет.

Опыт применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте младше 18 лет ограничен.

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола при приеме внутрь было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором этого изофермента, поэтому требуется осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Гиперкальциемия любого генеза усиливает интоксикацию сердечными гликозидами (при совместном применении требуется осторожность).