Зенальб-4.5 и Паликсид

• восстановление и поддержание объема циркулирующей крови при наличии его дефицита, вызванного кровотечением или хирургическим вмешательством.

• симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени.

Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения.

Перед введением необходимо согреть препарат до комнатной температуры или температуры тела. Убедиться, что внешний вид раствора соответствует описанию, раствор прозрачный, не содержит механические включения и не изменил окраску. Не использовать, если раствор мутный или содержит осадок.

В зависимости от объема препарат вводят сразу или в течение 3 ч после прокола пробки флакона с препаратом.

Дозу и скорость инфузии следует подбирать индивидуально в каждом конкретном случае.

Необходимая доза препарата зависит от массы тела, тяжести травмы или заболевания, а также от продолжительности потери жидкости и белка. Для определения необходимой дозы следует оценивать достаточность объема циркулирующей крови, помимо количества альбумина в плазме.

При назначении пациенту препарата Зенальб-4.5 необходим контроль следующих параметров:

• АД и пульс;
• центральное венозное давление;
• давление при легочной гипертензии;
• диурез;
• электролитный баланс;
• концентрация гематокрита и гемоглобина.

Пациентам с критически низким объемом крови и/или постгеморрагическим шоком введение препарата должно производиться струйно, то есть со скоростью до 1 л/ч. По мере улучшения клинического состояния пациента и возвращения циркулирующего объема крови к норме необходимо снизить скорость введения до рекомендуемой - 5 мл/мин (300 мл/ч). Скорость введения необходимо регулировать в соответствии с индивидуальными потребностями и показаниями, но обычно она не должна превышать 5 мл/мин.

Доза препарата для детей зависит от возраста, поскольку объем плазмы изменяется с возрастом. Необходимая доза рассчитывается следующим образом:

доза = объем плазмы (л) × 2 [требуемое повышение содержания альбумина (г/л)].

Общая доза замещающей жидкости, включая альбумин, соответствует объему замещенной плазмы.

Для пациентов, которым назначен плазмаферез, общая доза замещаемой жидкости, включая альбумин, равна объему удаленной плазмы. В данном случае скорость введения не должна превышать 30 мл/мин (1800 мл/ч).

Терапию начинают с приема 5 мг 1 раз/сут, вечером, перед сном, в течение не менее 1 месяца, при необходимости, дозу можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной суточной дозой. Препарат Паликсид-Рихтер применяют независимо от приема пищи. Поддерживающую дозу можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести можно применять общепринятые дозы донепезила, так как клиренс препарата в этих состояниях не меняется.

При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести из-за риска повышенной экспозиции препарата дозу можно увеличивать постепенно, с учетом индивидуальной переносимости донепезила.

Нет данных о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение препарата Паликсид-Рихтер у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью в случае особого риска развития гиперволемии и ее последствий или гемодилюции (декомпенсированная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, отек легких, геморрагический диатез, тяжелая анемия, ренальная и постренальная анурия); при повышении проницаемости сосудов.

• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период лактации;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• индивидуальная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата (в т.ч. к производным пиперидина);

С осторожностью: нарушения сердечного ритма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы, при проведении общей анестезии.

При введении препарата побочные действия минимальны и проявляются редко. К ним относят общее недомогание, приливы, кожный зуд, дрожь, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, озноб, тахикардию, тремор, одышку, стеснение в груди, свистящее дыхание, стридор, головокружение. Данные проявления обычно исчезают при уменьшении скорости инфузий или прекращении введения препарата.

Очень редко могут развиваться аллергические реакции от кожных высыпаний до анафилактического шока. Симптомами шока являются: снижение АД, головокружение, усиленное потоотделение, холодная липкая кожа. При возникновении аллергических реакций необходимо остановить введение препарата и назначить соответствующее лечение.

Обо всех побочных эффектах пациенту необходимо сообщить лечащему врачу.

Нежелательные побочные реакции разделяются по частоте и системам органов: Частые - 1/100 назначений, нечастые - 1/1000 назначений, редкие - 1/10000 назначений.

Со стороны ЖКТ:

Частые: диспептические расстройства, тошнота, рвота, диарея;

Не частые: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции печени (включая гепатит), желудочно-кишечные кровотечения, анорексия.

Со стороны нервной системы:

Частые: обморок, головная боль, бессонница, головокружение, мышечные судороги, повышенная утомляемость, галлюцинации, ажитация, агрессивность.

Не частые: эпилептические припадки.

Редкие: экстрапирамидные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Не частые: брадикардия.

Редкие: атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: кожный зуд и сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: недержание мочи.

Общие расстройства:

Частые: боль различной локализации.

Не частые: повышение активности креатининфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови

Зенальб-4.5 представляет собой 4.5 % раствор для инфузий высокоочищенного и вирусинактивированного альбумина человека, являющегося необходимым природным компонентом крови, полученного из проверенной на вирусную безопасность плазмы человека. Данный препарат, содержащий альбумин в количестве, соответствующему уровню нормальной плазмы человека, является плазмозамещающим средством, применяемым при кровопотере в результате кровотечений, хирургического вмешательства и при проведении гемодиализа.

Зенальб-4.5 является слабогипоонкотическим раствором белка по отношению к нормальной плазме. Самые важные физиологические функции альбумина обусловлены его влиянием на онкотическое давление крови и транспортную функцию. Альбумин стабилизирует объем циркулирующей крови и является переносчиком гормонов, ферментов, токсинов и лекарственных средств.

Специфический и обратимый ингибитор холинэстеразы. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу возбуждения в ЦНС. Однократный прием 5 и 10 мг препарата сопровождается угнетением активности холинэстеразы (измеренная в мембранах эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними.

В норме общая обменная фракция альбумина составляет 4-5 г/кг массы тела; из этого количества 40-45% альбумина находятся в сосудистом русле, а 55-60% альбумина - во внесосудистом пространстве.

Повышенная проницаемость капилляров влияет на кинетику альбумина и может приводить к нарушению нормального распределения альбумина при таких патологических состояниях, как тяжелые ожоги или септический шок.

У здоровых людей менее 10% введенного альбумина покидает внутрисосудистое пространство в течение первых 2 ч после введения. В результате циркулирующий объем крови увеличивается в течение 1-3 ч после введения препарата альбумина. Такое влияние на объем плазмы носит индивидуальный характер. У некоторых пациентов объем плазмы может оставаться повышенным в течение нескольких часов. Однако у пациентов, находящихся в критическом состоянии может наблюдаться выведение значительного количества альбумина с непредсказуемой скоростью.

В норме T_1/2 альбумина составляет около 19 дней. Выведение альбумина из организма в основном происходит внутриклеточно под действием лизосомных протеаз.

C_max донепезила отмечается приблизительно через 3-4 ч после приема. Концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышается пропорционально дозе. T_1/2 - 70 часов. Ежедневный прием препарата 1 раз в день постепенно приводит к достижению равновесного состояния (Css), которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме крови и связанные с этим фармакодинамические эффекты незначительно меняются в течение дня.

Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связь с белками плазмы - 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Выводится с почками в неизмененном виде. После однократного введения 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме - 30% от введенной дозы, 6-О-дезметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезилом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-дезметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-дезметилдонепезила -3%. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% в кале. Пол, раса и курение не оказывает существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев.

Препарат Зенальб-4.5 следует назначать с осторожностью женщинам при беременности и в период лактации, поскольку контролируемые клинические исследования препарата у данной группы пациентов не проводились. Однако, опыт клинической практики применения препаратов альбумина не дает оснований ожидать какого-либо неблагоприятного воздействия на течение беременности, плод или новорожденного, поскольку альбумин человека является нормальным компонентом плазмы крови человека.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенную активность, но показали токсическое действие препарата в пренатальном и постнатальном периоде. Данные о применении донепезила у женщин во время беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Кормление грудью

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Паликсид-Рихтер в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Доза препарата для детей зависит от возраста, поскольку объем плазмы изменяется с возрастом. Необходимая доза рассчитывается следующим образом:

доза = объем плазмы (л) × 2 [требуемое повышение содержания альбумина (г/л)].

Противопоказан детям до 18 лет.

В связи с очень низким содержанием алюминия в препарате, возможно применение Зенальб-4.5 у недоношенных детей и при проведении гемодиализа.

Если требуется замещение достаточно большого объема плазмы, необходим контроль показателей коагуляции и гематокрита. Необходимо обеспечить адекватную замену других компонентов крови (факторы свертываемости, электролиты, тромбоциты и эритроциты).

Вирусная безопасность

Производство препаратов из плазмы крови человека включает комплекс мер, предотвращающих попадание инфекции и вирусов в кровь пациента. К таким мерам относятся тщательный отбор здоровых доноров, тестирование каждого донора на присутствие в его крови следов вирусов и инфекции, стадии вирусной инактивации/удаления вирусов в процессе производства и последующий контроль, подтверждающий отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностного антигена вируса гепатита В. Несмотря на соблюдение данных мер, применение препаратов крови человека полностью не исключает вероятность попадания вирусных агентов в кровь пациента, в т.ч. неизвестных вирусов или других типов инфекций. Указанные меры эффективны для известных вирусов, таких как ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусы гепатита А, гепатита В и гепатита С.

Рекомендуется регистрировать серию вводимого препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияние на способность к управлению транспортным средством, механизмами и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у больных с другими типами деменции, кроме деменции Альцгеймеровского типа, не изучалась.

Анестезия

Донепезил является ингибитором холинэстеразы и может усиливать миорелаксацию, вызванную деполяризующими миорелаксантами, во время анестезии.

Сердечно-сосудистые заболевания

Вследствие своего фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (в частности, вызывать брадикардию). Возможность такого действия может иметь большое значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентрикулярная блокада.

Желудочно-кишечные заболевания

Холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. При повышенном риске развития пептической язвы, например, у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, во время лечения необходимо контролировать соответствующие симптомы. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Урогенитальные заболевания

Несмотря на то, что в клинических исследованиях донепезила не отмечалось подобного действия, холиномиметики могут вызывать нарушение мочеиспускания.

Неврологические заболевания

Холиномиметики могут вызывать судороги, однако появление судорог может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут вызывать или усугублять экстрапирамидные симптомы.

Заболевания легких

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале терапии или при повышении дозы препарата.

Лечащий врач должен решить, может ли больной с деменцией Альцгеймеровского типа во время лечения препаратом Паликсид-Рихтер управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма.

Взаимодействие альбумина человека с другими препаратами не установлено. Тем не менее, пациенту необходимо сообщать лечащему врачу о других применяемых препаратах.

Изучение лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых.

Донепезил и/или его метаболиты в организме человека не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина. Циметидин или дигоксин при совместном применении не влиял на метаболизм донепезила. В метаболизме донепезила принимают участие изофермент CYP3A4, и, в меньшей степени, изофермент CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4 и изофермента CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила в плазме крови примерно на 30 %. Индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение концентрации донепезила в плазме крови. В связи с тем, что степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, эти средства в комбинации с донепезилом следует применять с особой осторожностью.

Также имеется возможность взаимодействия с холиноблокаторами. При одновременном применении донепезил может усиливать действие суксаметония, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета- адреноблокаторов, которые влияют на проводимость миокарда.

В случаях, когда доза и скорость инфузии чрезмерно высокие или не соответствуют параметрам кровообращения пациента, возможно развитие гиперволемии и характерных для нее симптомов перегрузки сердечно-сосудистой системы (одышка, набухание яремных вен, головная боль), повышение артериального и/или центрального венозного давления, развитие отека легких.

При первых проявлениях симптомов перегрузки сердечно-сосудистой системы следует немедленно прекратить введение препарата и установить постоянный контроль параметров кровообращения.

Передозировка холинэстеразы ингибиторов вызывает холинергический криз, что характеризуется тяжелой тошнотой, рвотой, слюнотечением, брадикардией, снижением артериального давления, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Усугубление мышечной слабости, особенно при распространении ее на дыхательные мышцы, может вызывать летальный исход.

При передозировке необходимо проводить поддерживающую терапию. В качестве антидота можно применять третичные холиноблокаторы, например, атропин в начальной дозе 1.0-2.0 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. При применении других холиномиметических средств и других четвертичных м-холиноблокаторов (гликопиррония бромид) отмечали атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Нет данных о том, донепезил и его метаболиты удаляются из организма при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).