Зенаро и Темозоломид

• лечение симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергических ринитов и аллергического конъюнктивита, таких как зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы;
• поллиноз (сенная лихорадка);
• крапивница, в т.ч. хроническая идиопатическая крапивница;
• отек Квинке (в качестве вспомогательной терапии);
• другие аллергические дерматозы, сопровождающиеся зудом и высыпаниями.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Таблетку следует принимать внутрь, не разжевывая и запивая жидкостью, независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать суточную дозу в один прием.

Взрослые, подростки и дети старше 6 лет

Рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг (1 таблетка).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Интервал между приемами препарата определяют индивидуально с учетом функции почек. Информация о коррекции дозы приведена в таблице ниже. Для ее использования должен быть рассчитан клиренс креатинина (КК) у пациента в мл/мин на основании концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл) с использованием следующей формулы:

[140 - возрастает)] × вес (кг)
———————————————————————————————=КК
72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)

× 0,85 для женщин

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек:

У детей с нарушением функции почек дозу корректируют индивидуально с учетом клиренса креатинина и веса тела. Отдельных данных по применению у детей с нарушением функции почек нет.

Пациенты с нарушением функции печени

При изолированном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночно-почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы (см. «Пациенты с нарушением функции почек» выше).

Продолжительность лечения

Лечение аллергического ринита проводят в соответствии с течением заболевания; прием препарата можно прекратить при исчезновении симптомов и возобновить при рецидиве. В случае хронического аллергического ринита может быть прописано продолжительное лечение в период действия аллергенов. В настоящее время клинический опыт применения левоцетиризина в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 5 мг ограничен 6-ю месяцами.

• гиперчувствительность к левоцетиризину и другим производным пиперазина или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• терминальная почечная недостаточность с КК менее 10 мл/мин;
• беременность;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы);
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы).

С осторожностью:

• необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с алкоголем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• хроническая почечная недостаточность с КК более 10 мл/мин, но менее 50 мл/мин (требуется коррекция режима дозирования);
• пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации).

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину; выраженная миелосупрессия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); выраженные нарушения функции почек или печени.

Побочные эффекты левоцетиризина разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA) с указанием частоты их встречаемости: часто (≥ 1/100 и 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Нечасто: сонливость

Очень редко: агрессия, возбуждение, галлюцинации, депрессия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень редко: зрительные расстройства.

Нарушения со стороны сердца:

Очень редко: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень редко: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Нечасто: боли в животе.

Очень редко: тошнота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень редко: ангионевротический отек, зуд, сыпь, включая лекарственную сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень редко: миалгия.

Общие нарушения:

Часто: утомляемость.

Нечасто: астения

Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных данных:

Очень редко: нарушение показателей функции печени, увеличение массы тела.

Инфекционные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта, Herpes simplex, Herpes zoster, фарингит, раневая инфекция, реактивация инфекций.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, длительная панцитопения, апластическая анемия, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, кровоизлияния, ощущение сердцебиения, повышение АД, кровоизлияние в мозг, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, несахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, алопеция, сыпь, дерматит, сухость кожи, зуд кожи, отек лица, эритема, экзантема, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, нарушения речи, тремор, ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, амнезия, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, боль в спине, скелетно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения: боль в глазах, гемианопсия, нарушения зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, диплопия.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: ухудшение слуха, звон в ушах, боль в ушах, гиперакузия, средний отит, глухота, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса, недержание кала, гастроэнтерит, геморрой, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности ГГТ, ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, снижение массы тела, повышение массы тела.

Общие реакции: повышенная утомляемость, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, ангионевротический отек), приливы жара к телу, астения, общее недомогание, озноб.

Левоцетиризин, (R)-энантиомер цетиризина, является ингибитором периферических Н₁-гистаминовых рецепторов, сродство которого в 2 раза выше, чем у цетиризина. После однократного приема левоцетиризина наблюдалось связывание Н₁-гистаминовых рецепторов на 90 % через 4 часа и на 57 % через 24 часа.

Оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия. Действие начинается через 12 минут после приема однократной дозы у 50 % пациентов, через 1 час у 95 % пациентов и продолжается в течение 24 часов. Не оказывает влияния на интервал QT на ЭКГ.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от дозы и времени, и варьируется незначительно у разных людей.

Абсорбция

После приема внутрь абсорбция левоцетиризина происходит быстро и в большом количестве. Максимальная плазменная концентрация достигается через 0,9 часа после приема препарата. Равновесная концентрация устанавливается через 2 дня. Максимальная плазменная концентрация после однократного приема 5 мг левоцетиризина составляет 270 нг/мл, а после повторного приема в дозе 5 мг - 308 нг/мл. Степень абсорбции зависит от дозы и не нарушается при приеме пищи, но при приеме пищи максимальная концентрация снижается, и замедляется ее достижение.

Распределение

Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 0,4 л/кг. Данные по распределению левоцетиризина в тканях и его проникновению через гематоэнцефалический барьер у человека отсутствуют. Левоцетиризин проникает в грудное молоко.

Метаболизм

У людей метаболизируется менее 14 % дозы левоцетиризина, так как предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении максимальных концентраций в плазме крови, не оказывает влияния на активность CYP-изоферментов 1А2,2С9, 2С19, 2D6,2Е1, ЗА4.

Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности, взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно.

Выведение

T_1/2 у взрослых составляет 7,9 ± 1,9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0,63 мл/мин/кг. Левоцетиризин преимущественно выводится с мочой, в среднем, около 85,4 % от принятой дозы путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Выведение через кишечник (с калом) составляет только 12,9 % от принятой дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс левоцетиризина зависит от клиренса креатинина (КК). Поэтому пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется увеличение интервалов между приемами препарата в соответствии с КК. У пациентов с анурией и терминальной стадией почечной недостаточности общий клиренс левоцетиризина снижается приблизительно на 80 % по сравнению со здоровыми людьми. Количество левоцетиризина, выводимого при стандартной 4-х часовой процедуре гемодиализа составляет менее 10 %.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max темозоломида в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (минимум - через 20 мин) после приема однократной дозы. При приеме вместе с пищей наблюдалось снижение С_max на 33% и уменьшение AUC на 9%. Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и поступает в спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы составляет 10-20%. T_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Быстро выводится из организма главным образом почками. Через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

.

Применение препарата при беременности противопоказано.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата при лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Во время лечения препаратом не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Левоцетиризин, при его приеме в рекомендованных дозах, не оказывает отрицательного влияния на внимание и скорость психомоторных реакций и способность управлять транспортными средствами. Тем не менее, в период приема препарата целесообразно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тошнота и рвота часто связаны с применением темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

При лечении темозоломидом отмечались случаи развития печеночной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. В связи с этим перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. В середине цикла лечения необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения темозоломида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С левоцетиризином не проводилось исследований по лекарственному взаимодействию, включая исследования с индукторами изофермента CYP3A4.

Степень всасывания левоцетиризина не снижалась под воздействием пищи, хотя скорость всасывания уменьшалась.

У чувствительных пациентов одновременный прием левоцетиризина и алкоголя или других веществ, угнетающе воздействующих на центральную нервную систему (ЦНС), может усиливать влияние на ЦНС.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

Симптомы

Симптомы передозировки могут включать сонливость у взрослых и возбуждение, а также беспокойство, сменяющиеся сонливостью, у детей.

Лечение

Специфических антидотов левоцетиризина нет.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое или поддерживающее лечение. Если после приема препарата прошло немного времени, следует провести промывание желудка. Левоцетиризин практически не выводится при гемодиализе.