Зенлистик и Хайрабезол

Лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы: в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы; в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии; в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста ЛГРГ.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона;
• стрессовые язвы ЖКТ.

В составе комплексной терапии:

• эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или хроническим гастритом;
• лечение и профилактика рецидива язвенной болезни, связанной с Helicobacter pylori.

Внутрь в составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 200 мг внутрь 2 раза/сут.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Препарат назначают по 20 мг 1 раз/сут. Таблетки следует принимать внутрь, утром до приема пищи, проглатывая целиком, не разжевывая и не измельчая.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка в стадии обострения назначают по 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут утром в течение 4-6 недель.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) назначают по 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут в течение 4-8 недель.

Для поддерживающей терапии при ГЭРБ - в дозе 10 или 20 мг 1 раз/сут в зависимости от ответа пациента.

Для симптоматического лечения ГЭРБ у пациентов без эзофагита - в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 4 недель.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально.

Для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки или хронического гастрита, связанного с инфицированием Helicobacter pylori, рекомендуется курс лечения длительностью 7 дней одной из следующих комбинаций препаратов:

Хайрабезол по 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут и амоксициллин по 1 г 2 раза/сут.

Хайрабезол по 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут и метронидазол по 400 мг 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к абемациклибу, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

• беременность;
• грудное вскармливание;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к рабепразолу, бензимидазолам или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелой печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто - снижение числа лимфоцитов; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.

Со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сыпь; часто - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость

Общие реакции: очень часто - утомляемость, пирексия.

При монотерапии наиболее часто: ≥20%) - диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения; ≥10% - диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит, инфекции, утомляемость, пирексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение активности АЛТ и ACT.

Классификация ВОЗ нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень часто - 1/10 назначений (≥ 10%), часто - 1/100 назначений (≥ 1%, но < 10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥ 0.1%, но < 1%), редко - 1/10 000 назначений (≥ 0.01%, но < 0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечасто - рвота, боль в животе, метеоризм, запор; редко - сухость во рту, отрыжка, диспепсия; очень редко - нарушение вкусовых ощущений, анорексия, стоматит, гастрит, повышение активности трансаминаз.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; редко - головокружение, астения, бессонница; очень редко - нервозность, сонливость, депрессия, нарушения зрения, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия; очень редко - артралгия, судороги икроножных мышц.

Со стороны дыхательной системы: редко - воспаление или инфекция верхних дыхательных путей, сильный кашель; очень редко — синусит, бронхит.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: редко - тромбоцитопения, лейкопения; очень редко - лейкоцитоз.

Аллергические реакции: редко — сыпь, кожный зуд.

Прочие: редко - боль в спине, груди, конечностях, отеки, инфекция мочевыводящих путей, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром; очень редко - повышенная потливость, увеличение массы тела.

Противоопухолевое средство, ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза/сут подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1.

Противоязвенный препарат из группы ингибиторов протонового насоса (Н⁺/К⁺-АТФ-азы), метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют сульфгидрильные группы Н⁺/К⁺-АТФ-азы.

Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижая содержание базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя.

Обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка и концентрируется в них, оказывая цитопротекторное действие.

Антисекреторный эффект после перорального приема 20 мг наступает в течение 1 ч и достигает максимума через 2-4 ч; угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 ч после первого приема составляет 62% и 82% соответственно; продолжительность действия - 48 ч. После окончания приема секреторная активность нормализуется в течение 2-3 дней.

В первые 2-8 недель терапии концентрация гастрина в сыворотке крови увеличивается и возвращается к исходным уровням в течение 1-2 недель после отмены препарата. Не влияет на ЦНС, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой Т_max, равной 8 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (C_max и AUC) является пропорциональным дозе. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза/сут. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3.7 (58% CV, CV-коэффициент вариации) и 5.8 (65% CV) на основании C_max и AUC соответственно.

Связывание с с белками плазмы человека высокое - среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного V_d составляет приблизительно 747 л (68.6% CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохромов CYP3А с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (Ml8) и окисленного метаболита (Ml). Активность метаболитов N- дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса абемациклиба составляет 21.8 л/ч (39.8% CV), средний T_1/2 из плазмы - 24.8 ч (52.1% CV)

После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Всасывание и распределение

Абсорбируется из тонкого кишечника (из-за наличия кислотоустойчивой кишечнорастворимой оболочки). Абсорбция высокая, время достижения C_max - 3.5 ч. Значения C_max и AUC носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Биодоступность - 52%, не увеличивается при многократном приеме.

Связь с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP 2C19 и CYP 3A4).

Т_1/2 - 0.7-1.5 ч, клиренс - 283 ± 98 мл/мин. Выводится почками - 90% в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6); кишечником - 10%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической печеночной недостаточностью слабой или средней степени после однократного приема AUC увеличивается в 2 раза, Т_1/2 - в 2-3 раза. После приема 20 мг рабепразола в течение 7 дней AUC увеличивается в 1.5 раза, Т_1/2 - в 1.2 раза. У пациентов со стабильной терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (КК менее 5 мл/мин/1.73 м²), распределение рабепразола натрия близко к таковому у здоровых лиц.

У пожилых пациентов после приема рабепразола в течение 7 дней AUC в 2 раза больше, C_max - на 60% больше, чем у молодых.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1.9 раза, а T_1/2 в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как C_max увеличивается на 40%.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Абемациклиб может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Рабепразол не следует назначать при беременности (данных по безопасности применения рабепразола при беременности нет).

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Необходимо контролировать симптомы развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

В зависимости от степени повышения активности АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы.

Эпизоды диареи могут приводить к дегидратации. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме абемациклиба возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

До и после лечения рабепразолом обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, т.к. лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

Рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Препарат не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, на концентрацию в крови паратиреоидного гормона, кортизола, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона, лютенизирующего гормона, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, восстановление секреторной активности происходит в течение 2-3 дней по мере синтеза новых молекул фермента.

Использование в педиатрии

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку отсутствует опыт использования рабепразола в педиатрической практике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае появления в процессе лечения сонливости следует отказаться от управления автомобилем и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3.4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2.5 раза.

Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу абемациклиба и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол.

В период лечения следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и абемациклиба приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77%. Данная комбинация противопоказана.

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р- гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC на 35% на основании показателя C_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможно взаимодействие in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

Женщинам, получающим абемациклиб, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Рабепразол замедляет выведение некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путем микросомального окисления (диазепам, фенитоин, непрямые антикоагулянты).

Снижает концентрацию кетоконазола на 33%, дигоксина - на 22%.

Не взаимодействует с жидкими антацидами.

Совместим с препаратами, метаболизирующимися системой CYP 450 (варфарин, фенитоин, теофиллин, диазепам).

Симптомы: не описаны.

Лечение: при подозрении на передозировку рекомендуется поддерживающая и симптоматическая терапия. Диализ неэффективен.