Зепатир и Томудекс

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_max элбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира - 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.