Зепатир и Райзодег ФлексТач

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Сахарный диабет у взрослых.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Вводят п/к 1-2 раза/сут перед основными приемами пищи.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с ПГГП или с болюсным инсулином.

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа применяют в сочетании с инсулином короткого/ультракороткого действия перед остальными приемами пищи.

Доза определяется индивидуально в соответствии с потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется проводить коррекцию лозы препарата па основании показателей глюкозы плазмы натощак.

Как и при применении любых препаратов инсулина, коррекция дозы препарата может потребоваться при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

Рекомендуемая начальная ежедневная доза составляет 10 ЕД, с последующим подбором индивидуальной дозы.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - липодистрофия.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения; нечасто - периферические отеки.

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Гипогликемическое средство, препарат инсулина, состоящий из растворимого аналога человеческого инсулина сверхдлительного действия (инсулина деглудек) и быстродействующего растворимого аналога человеческого инсулина (инсулина аспарт), производимых методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae.

Инсулин деглудек и инсулин аспарт специфическим образом связываются с рецептором человеческого эндогенного инсулина и взаимодействуя с ним, реализуют свой фармакологический эффект аналогично эффекту человеческого инсулина. Гипогликемическое действие инсулина обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Фармакодинамические эффекты компонентов комбинации отчетливо различаются и общий профиль действия препарата отражает профили действия отдельных компонентов: быстродействующего инсулина аспарт и инсулина деглудек сверхдлительного действия.

Базальный компонент комбинации, обладающий сверхдлительным действием (инсулин деглудек), после п/к инъекции формирует растворимые мультигексамеры в подкожном депо, откуда происходит непрерывное медленное поступление инсулина деглудек в циркуляцию, обеспечивающее плоский профиль действия и стабильный гипогликемический эффект препарата. Этот эффект сохраняется в комбинации с инсулином аспарт и не влияет на скорость всасывания мономеров быстродействующего инсулина аспарт.

Комбинация начинает действовать быстро, обеспечивая прандиальную потребность в инсулине вскоре после инъекции, в то время как базальный компонент имеет плоский, стабильный и сверхдлительный профиль действия, который обеспечивает базальную потребность в инсулине. Продолжительность действия одной дозы составляет более 24 ч.

Доказана линейная взаимосвязь между увеличением дозы данной комбинации и общим и максимальным гипогликемическим эффектом. Равновесная концентрация достигается через 2-3 дня введения.

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_max элбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира - 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

После п/к инъекции происходит образование растворимых стабильных мультигексамеров инсулина деглудек. которые создают депо инсулина в подкожно-жировой ткани, и при этом не препятствует быстрому высвобождению мономеров инсулина аспарт в кровяное русло. Мультигексамеры постепенно диссоциируют, высвобождая мономеры инсулина деглудек, в результате чего происходит медленное непрерывное поступление препарата в кровь. Равновесная концентрация компонента сверхдлительного действия (инсулина деглудек) в плазме крови достигается через 2-3 дня после введения комбинации.

Хорошо известные показатели быстрой абсорбции инсулина аспарт сохраняются при применении данной комбинации. Фармакокинетический профиль инсулина аспарт проявляется через 14 минут после инъекции, C_max наблюдается через 72 мин.

Сродство инсулина деглудек к сывороточному альбумину соответствует связывающей способности белка плазмы > 99% в плазме крови человека. У инсулина аспарт связывающая способность белка плазмы ниже (<10%), также как и у человеческого инсулина.

Распад инсулина деглудек и инсулина аспарт сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

T_1/2 комбинации после п/к инъекции определяется скоростью его всасывания из подкожной ткани. T_1/2 инсулина деглудек составляет приблизительно 25 ч и не зависит от дозы.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови и корректировать дозу инсулина индивидуально.

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

При пропуске приема пищи или незапланированной интенсивной физической нагрузке у больного может развиться гипогликемия. Гипогликемия также может развиться, если введена слишком высокая по отношению к потребности пациента доза инсулина. После компенсации углеводного обмена (например, при интенсифицированной инсулинотерапии) у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета. Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Коррекция дозы препарата может также потребоваться при наличии у пациента сопутствующих заболеваний почек, печени или нарушений функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.

Как и при применении других препаратов базального инсулина или препаратов с базальным компонентом, восстановление после гипогликемии при применении данной комбинации может задерживаться.

Недостаточная доза препарата или прекращение лечения может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Кроме того, сопутствующие заболевания. особенно инфекционные, могут способствовать развитию гипергликемических состояний и. соответственно, повышают потребность организма в инсулине.

Перевод пациента на новый тип или препарат инсулина новой марки или другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При переводе может потребоваться коррекция дозы.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности, лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению состояния диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессировать диабетической ретинопатии.

При применении инсулина возможно образование антител. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы инсулина для предотвращения случаев гипергликемии или гипогликемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способное и, пациентов к концам рации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортным средством.

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Потребность в инсулине могут уменьшить: пероральные гипогликемические препараты, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в инсулине могут увеличивать: пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазидные диуретики, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, симпатомиметики, соматропин и даназол. Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии. Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.