Зепатир и Предуктал ОД

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Препарат принимают внутрь, по 1 капсуле 1 раз/сут, утром, во время завтрака. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Оценка пользы от лечения может быть проведена после 3 мес приема препарата. Прием препарата Предуктал ОД следует прекратить, если за это время улучшение не наступило.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания") рекомендуется снижение дозы, т.е. 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина в день.

Пациенты с нарушением функции печени

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести ввиду того, что имеющиеся данные ограничены и не позволяют полностью исключить отсутствие влияния нарушений функции печени на метаболизм триметазидина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) рекомендуется снижение дозы, т.е. 1 таблетка, содержащая 35 мг триметазидина в сут. Подбор дозы у пациентов старше 75 лет должен происходить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

Пациенты до 18 лет

Безопасность и эффективность применения триметазидина у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата;
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных" ног и другие связанные с ними двигательные нарушения;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• непереносимость фруктозы/сахарозы, наличие синдрома глюкозо-галактозной мальабсорбции, сахаразо-изомальтазной недостаточности и других ферментопатий, связанных с непереносимостью сахарозы, входящей в состав лекарственного препарата;
• из-за отсутствия достаточного количества клинических данных пациентам до 18 лет назначение лекарственного препарата не рекомендуется.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность.

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Фармакодинамика

Механизм действия

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Фармакодинамические свойства:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточном эффекте других антиангинальных препаратов.

В исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией, добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель, статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов, общее время выполнения нагрузки, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, время до развития приступа стенокардии, количество приступов стенокардии в неделю и потребление нитратов короткого действия в неделю, без гемодинамических изменений.

В исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией добавление триметазидина в дозе 35 мг (2 раза/сут) к терапии атенололом в дозе 50 мг (1 раз/сут) в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов, по сравнению с плацебо. Существенная разница также была показана для времени развития приступов стенокардии. Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией, триметазидин (70 мг/сут и 140 мг/сут) по сравнению с плацебо был добавлен к терапии атенололом 50 мг/сут. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии, триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста и время до развития приступа стенокардии.

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_max элбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира - 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

Всасывание

После приема внутрь капсулы Предуктал ОД триметазидин имеет линейный фармакокинетический профиль и достигает C_max в плазме крови примерно через 14 ч после приема. В интервалах между приемами лекарственного препарата (т.е. в течение 24 ч) концентрация триметазидина в плазме крови на протяжении 15 ч после приема препарата сохраняется на уровне не менее 75% от C_max.

Равновесное состояние достигается после приема 3-й дозы (через 3 сут). Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина при приеме препарата Предуктал ОД 80 мг.

Распределение

V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками плазмы крови достаточно низкая, около 16% in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Т_1/2 у молодых здоровых добровольцев около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом пациента.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Специальное клиническое исследование, проведенное в популяции пожилых пациентов с применением дозы триметазидина МВ 35 мг по 2 таблетки в сутки (в 2 приема), показало повышение уровня препарата в плазме по данным популяционного фармакокинетического анализа.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное фармакокинетическое исследование с участием пожилых пациентов (75-84 лет) или очень пожилых (≥85 лет) пациентов показало, что умеренное нарушение функции почек (КК 30-60 мл) повышало экспозицию триметазидина в 1.0 и 1.3 раза соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами (30-65 лет) с умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек. Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1.7 раз у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), и в среднем в 3.1 раза – у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Применение у детей и подростков. Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

Беременность

Данные о применении препарата Предуктал ОД у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямого или непрямого негативного влияния в отношении репродуктивной функции. Применение лекарственного препарата Предуктал ОД во время беременности противопоказано.

Лактация

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. При необходимости применения препарата Предуктал ОД в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследование репродуктивной токсичности не выявили влияния препарата на самцов и самок крыс.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

Лекарственный препарат Предуктал ОД не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует вновь оценить степень поражения коронарных артерий и, при необходимости, адаптировать лечение (лекарственную терапию или возможное проведение процедуры реваскуляризации).

Триметазидин может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных" ног, тремор, "шаткость" походки, триметазидин следует окончательно отменить. Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью походки или артериальной гипотензией, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (см. раздел "Побочное действие").

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при нарушении функции почек умеренной степени тяжести (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования");
• у пожилых пациентов старше 75 лет (см. раздел "Режим дозирования").

В состав препарата входит сахароза, поэтому препарат не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции и недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

С осторожностью

Пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (от 10 до 15 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин).

Пациенты старше 75 лет (см. разделы "Режим дозирования").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния триметазидина на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости (см. раздел "Побочное действие"). Эти симптомы могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.

Не было выявлено взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Имеется лишь очень ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.