Зепатир и Теразозин

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Режим применения зависит от схемы терапии.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии, переносимости теразозина.

При артериальной гипертензии теразозин применяют в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут.

Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру; печеночная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A или Р-гликопротеина, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Повышенная чувствительность к теразозину и другим хиназолинам и альфа-адреноблокаторам; одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), такими как силденафил, тадалафил и варденафил; сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей; хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей или камни в мочевом пузыре; артериальная гипотензия; склонность к ортостатическим нарушениям регуляции, в т.ч. в анамнезе; печеночная недостаточность тяжелой степени; почечная недостаточность тяжелой степени; снижение скорости оттока мочи; анурия; обмороки при мочеиспускании в анамнезе; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: отек легких с аортальным или митральным стенозом, сердечная недостаточность (СН) с повышенным минутным выбросом, правожелудочковая недостаточность, обусловленная тромбоэмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая СН с низким давлением наполнения желудочков, артериальная гипотензия; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, нарушения мозгового кровообращения; пожилой возраст (старше 65 лет); ИБС, гипертензивная ретинопатия III или IV степени, сахарный диабет 1 типа, одновременное применение теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; дегидратация, снижение потребления поваренной соли (например, соблюдение бессолевой диеты), нарушения водно-солевого обмена.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень часто - усталость; часто - слабость, раздражительность.

Инфекционные заболевания: часто - синусит; частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, ринит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - увеличение массы тела: частота неизвестна - обострение течения подагры.

Со стороны психики: часто - астения, повышенная раздражительность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, слабость, головная боль, сонливость, парестезии; частота неизвестна - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия, боль в груди, обморок (особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» - постуральная гипотензия), периферические отеки; частота неизвестна - вазодилатация, ортостатическая гипотензия, фибрилляция предсердий (причинно-следственная связь с приемом теразозина не установлена), нарушение ритма сердца. После применения первой дозы теразозина возможна ортостатическая гипотензия вплоть до обморочного состояния; в единичных случаях перед обмороком может резко возрастать ЧСС до 120-160 уд/мин.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, заложенность носа; частота неизвестна - кашель, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; частота неизвестна - боль в области живота, запор, диарея, рвота, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - гипергидроз, кожная сыпь и зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, боль в спине; частота неизвестна - артралгия, артрит, артропатия, артралгия, боль в области шеи, боль в плече.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - инфекции мочевыводящих путей, недержание мочи (в основном у женщин в постменопаузе), учащение позывов к мочеиспусканию.

Со стороны половой системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - снижение либидо; частота неизвестна - приапизм.

Прочие: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек слизистых; частота неизвестна - отек лица, гипертермия, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, лихорадка, явления гемодилюции.

Комбинированное противовирусное средство. Сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона.

Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Селективный блокатор постсинаптических α₁-адренорецепторов. Блокируя указанные рецепторы резистивных (артериальных) сосудов, вызывает их расширение, уменьшение ОПСС и понижение АД. Снижает постнагрузку на сердце. Вызывает также понижение тонуса емкостных (венозных) сосудов, уменьшает преднагрузку на сердце. В отличие от неселективных блокаторов α₁- и α₂-адренорецепторов не вызывает выраженной тахикардии.

Теразозин оказывает некоторое гиполипидемическое действие: на фоне его применения наблюдается уменьшение уровня холестерина, ЛПНП и ЛПОНП (механизм возникновения указанных эффектов не выяснен). Кроме того, теразозин нормализует мочеиспускание у больных с доброкачественной гипертрофией (аденомой) предстательной железы, т.к., блокируя постсинаптические α₁-адренорецепторы гладких мышц треугольника и шейки мочевого пузыря, проксимальной части уретры и предстательной железы - уменьшает сопротивление току мочи.

После приема данной комбинации внутрь ВГС пациентами время достижения C_max элбасвира в плазме в среднем составляло 3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), гразопревира - 2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира от 10 до 40%. Связывание элбасвира и гразопревира с белками плазмы составляет >99.9% и 98.8% соответственно. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и альфа1-кислым гликопротеином. Элбасвир и гразопревир частично метаболизируются путем окисления, в первую очередь при участии изоферментов CYP3A. Каких-либо других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в плазме человека. Кажущийся конечный T_1/2 составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31 ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов Элбасвир и гразопревир выводят главным образом через кишечник.

Фармакокинетика элбасвира близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались более значительно при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз/сут пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.

После приема внутрь быстро и достаточно полно абсорбируется из кишечника (80-100%). Всасываемость не зависит от приема пищи; биодоступность составляет более 90%. C_max достигается через 1 ч. Связывание с белками плазмы - 90-94%. Метаболизируется в печени с образованием 4 метаболитов, один из которых (пиперазиновое производное теразозина) обладает гипотензивной активностью.

T_1/2 - 12 ч. Выводится в основном через кишечник (60%, из них 20% в неизмененном виде) и почками (40%, из них 10% - в неизмененном виде). При печеночной недостаточности клиренс снижается.

Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению данной комбинации при беременности. Применение при беременности возможно только если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты данной комбинации с грудным молоком у человека. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком у лактирующих крыс. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери данной комбинацией и основным заболеванием матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира.

Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени следует проводить до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии.

Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.

Следует рассмотреть необходимость отмены данной комбинации в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Следует прекратить прием данной комбинации, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности ЩФ или значения МНО.

Эффективность данной комбинации не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6; ее не рекомендуется применять у пациентов, инфицированных ВГС данных генотипов.

Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.

Если данная комбинация применяется совместно с рибавирином или с софосбувиром, необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Следует тщательно изучать инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, включенных в схемы противовирусной терапии с данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать, что во время терапии данной комбинацией сообщалось о повышенной утомляемости.

Перед началом терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) следует исключить злокачественное новообразование предстательной железы. При назначении препарата больным с ДГПЖ следует контролировать АД в начале лечения и при изменении дозы в процессе терапии.

Независимо от показаний, по которым назначается теразозин, во избежание развития "эффекта первой дозы" начальная доза теразозина не должна превышать 1 мг. Необходимо тщательно контролировать АД, чтобы снизить риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Для снижения риска развития ортостатической артериальной гипотензии ("эффект первой дозы"), первую дозу теразозина рекомендуется принимать в вечернее время перед сном, после чего пациент должен находиться в постели в течение 6-8 ч. Риск возникновения выраженного снижения АД наиболее высок в течение 30-90 мин после приема, а также повышен у пациентов, одновременно получающих бета- адреноблокаторы и диуретики, при уменьшении ОЦК, при соблюдении малосолевой диеты, а также при возобновлении лечения теразозином после перерыва (несколько дней).

Пациента необходимо проинформировать о том, что при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока самочувствие не улучшится, а также об увеличении риска развития выраженного снижения АД при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при высокой температуре окружающей среды.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении теразозина с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами; при необходимости комбинированной терапии дозу теразозина снижают. Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила может привести к выраженному снижению АД.

У некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, при проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты был отмечен "интраоперационный синдром атоничной радужки" (разновидность синдрома узкого зрачка).

При проведении хирургического вмешательства по поводу катаракты необходимо проинформировать хирурга-офтальмолога о применении блокаторов α₁-адренорецепторов.

В процессе лечения теразозином ДГПЖ не изменяется концентрация ПСА.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения теразозина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение данной комбинации и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение данной комбинации с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременное применение данной комбинации с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется.

Ожидается, что одновременное применение данной комбинации с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации гразопревира и элбасвира.

Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP.

У пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО в связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.

При одновременном применении с дабигатрана этексилатом ожидается повышение концентрации дабигатрана этексилата, что повышает риск развития кровотечения. Рекомендуется проведение клинического и лабораторного мониторинга.

При одновременном применении теразозина с другими гипотензивными средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками или другими гипотензивными средствами может потребоваться снижение дозы теразозина или даже его отмена, в дальнейшем - повторное титрование дозы теразозина под контролем врача.

Одновременное применение теразозина с другими альфа-адреноблокаторами не рекомендуется в связи с увеличением частоты проявления нежелательных реакций.

При одновременном применении с вазодилататорами и нитратами может усиливаться антигипертензивное действие теразозина.

Одновременное применение теразозина и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) может быть причиной развития выраженного снижения АД.

При одновременном применении с теразозином НПВС (особенно индометацин) и эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект теразозина, вследствие подавления синтеза простагландинов и/или задержки жидкости и натрия.

При одновременном применении теразозин может ослаблять периферический сосудосуживающий эффект допамина, эпинефрина, норэпинефрина. метараминола, метоксамина и фенилэфрина. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект теразозина.

При одновременном применении теразозин снижает антигипертензивный эффект клонидина, введенного в/в.

Всасывание теразозина снижается при одновременном приеме адсорбентов и антацидов.