Зербакса и Педеа

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius;
лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата и других антибактериальных препаратов данную комбинацию следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

• лечение гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 34 недель.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 1 часа каждые 8 ч. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.

Для пациентов с КК>50 мл/мин разовая доза комбинации составляет 1.5 г.

Для пациентов с КК≤50 мл/мин необходима коррекция дозы.

Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек.

Препарат вводят только в/в. Лечение препаратом Педеа следует проводить только в отделении интенсивной терапии новорожденных под наблюдением опытного неонатолога.

Курс лечения включает в себя 3 в/в инъекции препарата, проводимые с интервалом в 24 ч.

Дозу ибупрофена подбирают в зависимости от массы тела следующим образом: первая инъекция - 10 мг/кг, вторая и третья инъекции - 5 мг/кг.

Препарат Педеа назначают в форме короткого 15-минутного вливания, предпочтительно, в неразбавленном виде. При необходимости вводимый объем может быть скорректирован 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций. Оставшийся неиспользованный раствор следует выбросить.

При определении общего объема введенного раствора следует учитывать общий суточный объем назначенной жидкости.

Если после первой или второй дозы у ребенка развивается анурия или явная олигурия, следующую дозу назначают только после восстановления нормального диуреза.

Если артериальный проток остается открытым через 24 ч после последней инъекции или открывается повторно, может быть назначен второй курс, состоящий из 3 доз, как описано выше.

Если после второго курса лечения состояние не изменяется, может потребоваться хирургическое лечение открытого артериального протока.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, повышенная чувствительность к цефалоспоринам, тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

Нарушения функции почек; нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе); пожилой возраст.

• угрожающая жизни инфекция;
• клинически выраженное кровотечение, особенно внутричерепное или желудочно-кишечное кровоизлияние;
• тромбоцитопения или нарушение свертывания крови;
• выраженное нарушение функции почек;
• врожденный порок сердца, при котором открытый артериальный проток является необходимым условием удовлетворительного легочного или системного кровотока (например, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло, тяжелая коарктация аорты);
• диагностированный или предполагаемый некротизирующий энтероколит;
• повышенная чувствительность к ибупрофену или любому вспомогательному веществу препарата.

Препарат следует использовать с осторожностью при подозрении на инфекционные заболевания.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз, в т.ч. орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия, флебит, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; нечасто - гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие реакции: часто - лихорадка, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, ACT; нечасто - положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТ, повышение активности ЩФ.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушения свертывания крови, приводящие к кровотечениям, например, кишечным и внутричерепным кровотечениям.

Со стороны дыхательной системы: нарушения дыхания и легочные кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: непроходимость и прободение кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение объема образующейся мочи, присутствие крови в моче.

В настоящее время имеются данные приблизительно в отношении 1000 недоношенных новорожденных, найденные в литературе об ибупрофене и полученные в клинических исследованиях препарата Педеа . Причины неблагоприятных событий, наблюдающиеся у недоношенных новорожденных, оценить сложно, т.к. они могут быть связаны как с гемодинамическими последствиями открытого артериального протока, так и с прямыми эффектами ибупрофена.

Ниже перечислены описанные неблагоприятные события, классифицированные по системам органов и по частоте. Частоту событий определяли следующим образом: наблюдавшиеся очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), редко (>1/1000, <1/100).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхолегочная дисплазия; часто - легочное кровотечение; редко - гипоксемия (возникала в течение 1 ч после первой инфузии с нормализацией состояния в течение 30 мин после ингаляции оксидом азота).

Со стороны пищеварительной системы: часто - некротизирующий энтероколит, прободение кишечника; редко - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - олигурия, задержка жидкости, гематурия; редко - острая почечная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение концентрации креатинина в крови, снижение концентрации натрия в крови.

Комбинированное антибактериальное средство, содержит ингибитор бета-лактамаз тазобактам и антибиотик группы цефалоспоринов - цефтолозан, предназначенный для в/в введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

Цефтолозан - ингибитор ПСБ Pseudomonas aeruginosa, в частности, ПСБ1b, ПСБ1c и ПСБ3) и Escherichia coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой активностью in vitro против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.

Показана активность данной комбинации in vitro в отношении Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Наблюдалась также активность данной комбинации in vitro в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХY, МехАВ).

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC); металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы); некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Данная комбинация активна в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями.

Осложненные интраабдоминальные инфекции: грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамположительные микроорганизмы -
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Клиническая эффективность в отношении следующих микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к данной комбинации в отсутствии приобретенных механизмов резистентности: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians, Serratia marcescens.

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к данной комбинации: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

НПВС. Ибупрофен обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь S(+)- и R(-)-энантиомеров. Исследования in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что клиническая активность ибупрофена связана с S(+)-энантиомером. Ибупрофен является неселективным ингибитором ЦОГ, вызывающим снижение синтеза простагландинов.

Поскольку простагландины задерживают закрытие артериального протока после рождения, полагают, что подавление ЦОГ является основным механизмом действия ибупрофена при применении по данному показанию.

У недоношенных новорожденных ибупрофен значимо снижает концентрации простагландинов и их метаболитов в плазме, особенно PGE2 и 6-кето- PGF-1-альфа. У новорожденных, получивших 3 инъекции ибупрофена, низкие концентрации простагландинов сохранялись в период до 72 ч, тогда как через 72 ч после назначения лишь 1 инъекции ибупрофена наблюдалось повторное повышение концентрации простагландинов.

C_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозам. Концентрации цефтолозана и тазобактама в плазме крови значительно не увеличиваются при многократных в/в введениях препарата, содержащего данную комбинацию, в дозах до 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимого каждые 8 часов до 10 дней здоровым взрослым людям с нормальной функцией почек.

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний V_d цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин, после однократного в/в введения в дозе цефтолозан 1 г + тазобактам 0.5 г), составил 13.5 л (21%) и 18.2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама выводятся почками. После введения однократной в/в дозы 1 г/0.5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы данной комбинации почечный клиренс цефтолозана (3.41-6.69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4.10-6.73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний T_1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 ч и 1 ч соответственно.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана средняя геометрическая AUC была увеличена в 1.26 раз, 2.5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая средняя геометрическая AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1.3 раза, 2 раза и 4 раза.

Распределение

C_max в плазме после назначения первой и последней поддерживающей дозы составляют около 35-40 мг/л, независимо от гестационного и постнатального возраста детей. Через 24 ч после назначения последней дозы 5 мг/кг остаточные концентрации составляют около 10-15 мг/л.

Концентрации S-энантиомера в плазме значительно выше концентраций R-энантиомера, что отражает быструю хиральную инверсию R-формы в S-форму в соотношении, сходном с наблюдающимся у взрослых (приблизительно 60%).

Кажущийся V_d составляет в среднем 200 мл/кг (62-350 мл/кг по данным разных исследований). Центральный V_d может зависеть от статуса протока и снижаться по мере закрытия протока.

Большая часть ибупрофена, как и других НПВС, связана с альбумином плазмы, хотя в плазме новорожденных это связывание выражено значимо меньше (95%), чем в плазме взрослых (99%). В сыворотке новорожденных ибупрофен конкурирует с билирубином за связывание с альбумином, вследствие чего при высоких концентрациях ибупрофена свободная фракция билирубина может увеличиваться.

Выведение

Скорость элиминации ибупрофена у новорожденных значительно ниже, чем у взрослых и детей более старшего возраста; T_1/2 составляет около 30 ч (16-43 ч). По мере увеличения гестационного возраста, по крайней мере, в возрасте 24-28 недель, клиренс обоих энантиомеров увеличивается.

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Препарат, содержащий данную комбинацию, следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли цефтолозан и тазобактам с грудным молоком у человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Предназначен для использования только у новорожденных.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита. Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0.2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения данной комбинации может возникнуть головокружение.

Препарат Педеа следует вводить с большой осторожностью, чтобы не допустить экстравазации с последующим возможным раздражением тканей.

Поскольку ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов, недоношенные новорожденные нуждаются в пристальном наблюдении, направленном на выявление признаков кровотечения.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при совместном назначении аминогликозидов и ибупрофена рекомендуется постоянно контролировать концентрации этих соединений в сыворотке.

Поскольку показано, что in vitro ибупрофен конкурентно вытесняет билирубин из места связывания с альбумином, у недоношенных новорожденных может повышаться риск билирубиновой энцефалопатии. В связи с этим ибупрофен не следует назначать новорожденным с выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Рекомендуется пристально наблюдать за функцией почек и ЖКТ.

Перед назначением препарата Педеа необходимо провести соответствующее эхокардиографическое обследование, для того, чтобы подтвердить гемодинамически значимый открытый артериальный проток и исключить легочную гипертензию и иные врожденные пороки сердца с сопутствующим незаращением артериального протока.

Поскольку профилактическое использование Педеа в первые три дня жизни (начинавшееся в первые 6 ч жизни) недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 28 недель сопровождалось увеличением частоты неблагоприятных событий со стороны легких и почек, препарат Педеа не следует использовать в профилактических целях.

Являясь НПВП, ибупрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Показано, что при лечении по рекомендованной схеме недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 27 недель частота закрытия артериального протока невысока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Предназначен для использования только у новорожденных.

Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно.

В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0.83 и 0.87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение T_1/2 тазобактама на 71%.

В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (в т.ч. меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Ибупрофен может ослаблять эффекты диуретиков; у пациентов с обезвоживанием диуретики могут повышать риск нефротоксичности НПВС.

Ибупрофен может усиливать эффект антикоагулянтов и повышать риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ГКС ибупрофен может повышать риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Поскольку ибупрофен и оксид азота подавляют функцию тромбоцитов, их комбинация теоретически повышает риск возникновения кровотечений.

Следует избегать сопутствующего использования двух и более НПВС в связи с повышением риска побочных реакций.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при одновременном назначении этих препаратов может повышаться риск нефротоксичности и ототоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Педеа не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Раствор Педеа не должен контактировать с кислыми растворами, например, растворами некоторых антибиотиков или диуретиков. Чтобы не допустить существенных изменений рН, вызванных присутствием кислых лекарственных препаратов, которые могли оставаться в инфузионной системе, перед и после назначения Педеа необходимо промыть инфузионную систему 1.5-2 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Запрещается использовать хлоргексидин для дезинфекции шейки ампулы, поскольку раствор Педеа не совместим с этим соединением. Для дезинфекции ампулы перед использованием рекомендуется использовать 60% этиловый спирт. После дезинфекции шейки ампулы антисептиком ампулу следует полностью высушить и лишь после этого вскрывать, чтобы исключить взаимодействие антисептика с раствором Педеа .

Не известно ни одного случая передозировки, связанной с в/в введением ибупрофена недоношенным новорожденным детям.

Однако описана передозировка у детей, получавших ибупрофен для приема внутрь.

Наблюдавшиеся симптомы включали угнетение ЦНС, судороги, желудочно-кишечные расстройства, брадикардию, артериальную гипотензию, одышку, нарушение функции почек и гематурию.

Описаны случаи массивной передозировки (после приема доз более 1000 мг/кг), сопровождавшиеся комой, метаболическим ацидозом и проходящей почечной недостаточностью. После проведения стандартного лечения все пациенты выздоровели. Зарегистрирован один случай передозировки с летальным исходом: после приема препарата в дозе 469 мг/кг у 16-месячного ребенка в связи с остановкой дыхания, развитием судорожного синдрома и последующей аспирационной пневмонии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.