Зербакса и Релиф Про

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius;
лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата и других антибактериальных препаратов данную комбинацию следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Для симптоматического лечения боли, отека, жжения, зуда при:

• геморрое;
• проктите;
• экземе в области ануса.

Вводят в/в в виде инфузии в течение 1 часа каждые 8 ч. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.

Для пациентов с КК>50 мл/мин разовая доза комбинации составляет 1.5 г.

Для пациентов с КК≤50 мл/мин необходима коррекция дозы.

Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек.

Релиф Про рекомендуется применять после дефекации. Перед использованием препарата следует провести гигиену ануса (заднего прохода).

Продолжительность лечения не должна превышать 2 недели.

Крем ректальный следует наносить 2 раза/день (утром и вечером). В первые дни лечения крем можно наносить 3 раза/день. По мере облегчения симптомов часто бывает достаточно применять препарат 1 раз/день.

Выдавив на палец небольшое количество крема (размером примерно с горошину), необходимо смазать область вокруг заднего прохода и внутри анального кольца. Для преодоления сопротивления сфинктера нужно наносить крем кончиком пальца.

Для введения крема в прямую кишку необходимо накрутить на тюбик прилагаемый аппликатор и ввести его в задний проход. Затем, слегка нажав на тюбик, выдавить небольшое количество крема в прямую кишку.

Выступающие геморроидальные узлы следует обильно смазывать кремом, акккуратно вправляя обратно пальцем.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, повышенная чувствительность к цефалоспоринам, тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

Нарушения функции почек; нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе); пожилой возраст.

• специфические кожные заболевания (сифилитический, туберкулезный процесс);
• вирусные заболевания (например, ветряная оспа, опоясывающий лишай) в области нанесения препарата;
• реакция на вакцинацию;
• детский и подростковый возраст младше 18 лет (данные клинических исследований отсутствуют);
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз, в т.ч. орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия, флебит, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; нечасто - гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие реакции: часто - лихорадка, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, ACT; нечасто - положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТ, повышение активности ЩФ.

Ниже приведена частота нежелательных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Релиф Про. В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. По частоте они разделяются на частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100) и редкие (≥1/10000 и <1/1000).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - жжение, нечасто - раздражение.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: при продолжительном лечении (более четырех недель) существует риск развития местных изменений кожи, таких как атрофия, стрии или телеангиэктазии.

Комбинированное антибактериальное средство, содержит ингибитор бета-лактамаз тазобактам и антибиотик группы цефалоспоринов - цефтолозан, предназначенный для в/в введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

Цефтолозан - ингибитор ПСБ Pseudomonas aeruginosa, в частности, ПСБ1b, ПСБ1c и ПСБ3) и Escherichia coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой активностью in vitro против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.

Показана активность данной комбинации in vitro в отношении Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Наблюдалась также активность данной комбинации in vitro в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХY, МехАВ).

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC); металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы); некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Данная комбинация активна в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями.

Осложненные интраабдоминальные инфекции: грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамположительные микроорганизмы -
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Клиническая эффективность в отношении следующих микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к данной комбинации в отсутствии приобретенных механизмов резистентности: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians, Serratia marcescens.

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к данной комбинации: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

Флуокортолон - ГКС, при воздействии на кожу предупреждает краевое скопление нейтрофилов, приводит к уменьшению числа лимфокинов и торможению миграции макрофагов, способствуя уменьшению процессов инфильтрации, экссудации и грануляции.

Подавляет воспалительные и аллергические реакции кожи и облегчает зуд, жжение и боль; уменьшает дилатацию капилляров, интерстициальный отек и инфильтрацию тканей.

Лидокаин - местный анестетик; обезболивание достигается за счет подавления образования и проведения нервных импульсов по афферентным нервным волокнам путем деполяризации натриевых каналов.

C_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозам. Концентрации цефтолозана и тазобактама в плазме крови значительно не увеличиваются при многократных в/в введениях препарата, содержащего данную комбинацию, в дозах до 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимого каждые 8 часов до 10 дней здоровым взрослым людям с нормальной функцией почек.

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний V_d цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин, после однократного в/в введения в дозе цефтолозан 1 г + тазобактам 0.5 г), составил 13.5 л (21%) и 18.2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама выводятся почками. После введения однократной в/в дозы 1 г/0.5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы данной комбинации почечный клиренс цефтолозана (3.41-6.69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4.10-6.73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний T_1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 ч и 1 ч соответственно.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана средняя геометрическая AUC была увеличена в 1.26 раз, 2.5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая средняя геометрическая AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1.3 раза, 2 раза и 4 раза.

Местный терапевтический эффект достигается при низком уровне активных компонентов в плазме крови.

Флуокортолона пивалат

Всасывание

После однократного введения 1 суппозитория всасывание флуокортолона пивалата составляло максимально 5% от введенного количества препарата. В период ежедневного введения по 2 суппозитория 3 раза/сут в течение 4 недель содержание флуокортолона в плазме крови не достигало уровня, оказывающего системное воздействие.

Метаболизм

Флуокортолона пивалат гидролизуется эстеразами и ферментами очага воспаления с образованием флуокортолона, 11-кетофлуокортолона и триметилуксусной кислоты.

Выведение

T_1/2 флуокортолона и его метаболитов после ректального введения составляли примерно 1,3 и 4 ч соответственно. Флуокортолон выводится из организма в виде метаболитов преимущественно вместе с мочой.

Лидокаин

Всасывание

Абсорбция и биодоступность лидокаина после ректального введения суппозитория составляет около 24%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 составляет 1-2 ч. Лидокаин метаболизируется путем окислительного N-дезалкилирования, гидролиза амидной связи и гидроксилирования ароматического кольца с образованием 4-гидрокси-2,6-ксилидина, который является основным метаболитом. С мочой выводится 70% препарата в виде этого метаболита.

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Препарат, содержащий данную комбинацию, следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли цефтолозан и тазобактам с грудным молоком у человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Клинических данных об использовании препарата Релиф Про при беременности и в период грудного вскармливания недостаточно.

Следует избегать назначения препаратов, содержащих глюкокортикостероиды в I триместре беременности. В ряде исследований показано увеличение риска развития расщелины неба у новорожденных, чьи матери принимали глюкортикостероиды в I триместре беременности.

Назначение препарата во II и III триместре беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода и младенца. Следует избегать длительного применения препарата Релиф Про при назначении в период беременности и грудного вскармливания.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность флуокортолона пивалата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита. Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0.2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения данной комбинации может возникнуть головокружение.

Следует избегать попадания препарата Релиф Про внутрь и контакта препарата с глазами. Необходимо тщательно вымыть руки после применения препарата.

Цетостеариловый спирт может вызвать местную кожную реакцию (например, контактный дерматит).

Следует избегать контакта препарата с изделиями из латекса (контрацептивные диафрагмы и презервативы) во избежание снижения их эффективности.

Использование аппликатора. Не используйте аппликатор, если он поврежден. Навинтите аппликатор полностью на тубу. После каждого применения очистите аппликатор снаружи бумажным полотенцем, затем удалите оставшийся препарат ватным тампоном и очистите его снова бумажным полотенцем. Промойте аппликатор под теплой водой в течение 1 минуты и высушите бумажной салфеткой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно.

В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0.83 и 0.87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение T_1/2 тазобактама на 71%.

В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (в т.ч. меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Пациенты, получающие противоаритмические препараты, должны применять препарат Релиф Про с осторожностью, учитывая, что в состав препарат входит лидокаин. При одновременном применении лидокаина с антиаритмическими препаратами возможно удлинение интервала QT и, в очень редких случаях, возможно развитие AV-блокады или фибрилляции желудочков.

Совместное применение препарата и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 может повысить риск развития системных побочных реакций на применение кортикостероидов, включая супрессию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Следует избегать комбинации этих препаратов, за исключением тех случаев, когда польза терапии превышает риск развития системных побочных реакций на кортикостероиды. В случае необходимости применения препарата Релиф Про в комбинации с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом в связи с риском развития системных реакций на кортикостероиды.

Симптомы

Исследования действующих веществ препарата Релиф Про, показывают, что риски острой интоксикации в результате случайной передозировки при однократном ректальном или перианальном применении препарата Релиф Про отсутствуют.

Предполагается, что при случайном приеме препарата внутрь (например, при проглатывании нескольких граммов крема) наиболее тяжелые симптомы могут возникнуть со стороны сердечно-сосудистой системы (угнетение функции сердца, остановка сердца) и ЦНС (судороги, угнетение дыхания, остановка дыхания) в зависимости от дозы.

Лечение

Лечение передозировки включает тщательный контроль жизненных функций, применение поддерживающих процедур (подачи кислорода), а также симптоматическое лечение ЦНС и сердечно-сосудистой системы, например барбитуратами быстрого действия, бета-симпатомиметическими препаратами и атропином. Применение диализа не показывает достаточную эффективность.