Зербакса и Софбувир

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам, у пациентов в возрасте 18 лет и старше: в комбинации с метронидазолом для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius;
лечение осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата и других антибактериальных препаратов данную комбинацию следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов (в комбинации с другими лекарственными препаратами).

Вводят в/в в виде инфузии в течение 1 часа каждые 8 ч. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности.

Для пациентов с КК>50 мл/мин разовая доза комбинации составляет 1.5 г.

Для пациентов с КК≤50 мл/мин необходима коррекция дозы.

Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут.

Софосбувир применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. Монотерапия софосбувиром не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, повышенная чувствительность к цефалоспоринам, тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

Нарушения функции почек; нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы); диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе); пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к софосбувиру; сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; декомпенсированный цирроз печени; одновременное применение мощных индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин); беременность; возраст до 18 лет.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз, в т.ч. орофарингеальный и вульвовагинальный, колит, вызванный Clostridium difficile, грибковая инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны психики: часто - бессонница, тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, тахикардия, стенокардия, флебит, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, рвота, боль в животе; нечасто - гастрит, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общие реакции: часто - лихорадка, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, ACT; нечасто - положительный тест Кумбса, повышение активности ГГТ, повышение активности ЩФ.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - нарушение внимания.

Со стороны дыхательной системы: часто - назоварингит, одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Прочие: очень часто - раздражительность, утомляемость; часто - лихорадка, астения.

Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, повышение концентрации билирубина в крови; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - мышечные спазмы.

Прочие: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - снижение массы тела, боль в спине, боль в груди, астения.

Комбинированное антибактериальное средство, содержит ингибитор бета-лактамаз тазобактам и антибиотик группы цефалоспоринов - цефтолозан, предназначенный для в/в введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

Цефтолозан - ингибитор ПСБ Pseudomonas aeruginosa, в частности, ПСБ1b, ПСБ1c и ПСБ3) и Escherichia coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой активностью in vitro против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ.

Показана активность данной комбинации in vitro в отношении Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Наблюдалась также активность данной комбинации in vitro в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХY, МехАВ).

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:
карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC); металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (ОХА-карбапенемазы); некоторые АтрС, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Данная комбинация активна в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями.

Осложненные интраабдоминальные инфекции: грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; грамположительные микроорганизмы -
Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: грамотрицательные микроорганизмы - Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Клиническая эффективность в отношении следующих микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к данной комбинации в отсутствии приобретенных механизмов резистентности: грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians, Serratia marcescens.

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к данной комбинации: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

Противовирусное средство, пан-генотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК вируса гепатита С и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавляет активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а вируса гепатита С в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC₅₀), в диапазоне от 0.7 до 2.6 мкмоль.

C_max и AUC цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозам. Концентрации цефтолозана и тазобактама в плазме крови значительно не увеличиваются при многократных в/в введениях препарата, содержащего данную комбинацию, в дозах до 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимого каждые 8 часов до 10 дней здоровым взрослым людям с нормальной функцией почек.

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно от 16% до 21% и 30% соответственно. Средний V_d цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин, после однократного в/в введения в дозе цефтолозан 1 г + тазобактам 0.5 г), составил 13.5 л (21%) и 18.2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита M1.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама выводятся почками. После введения однократной в/в дозы 1 г/0.5 г цефтолозана+тазобактама здоровым взрослым мужчинам более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, при этом оставшееся количество выводилось в виде метаболита тазобактама М1. После введения однократной дозы данной комбинации почечный клиренс цефтолозана (3.41-6.69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4.10-6.73 л/ч) и с СКФ для несвязанной фракции, указывая на то, что цефтолозан выводится почками посредством клубочковой фильтрации.

Средний T_1/2 цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек составляет примерно 3 ч и 1 ч соответственно.

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама M1 выводятся почками. Нормализованная с учетом дозы цефтолозана средняя геометрическая AUC была увеличена в 1.26 раз, 2.5 раз и 5 раз у добровольцев с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Соответствующая средняя геометрическая AUC, нормализованная с учетом дозы тазобактама повышалась примерно в 1.3 раза, 2 раза и 4 раза.

После приема внутрь софосбувир быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0.5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С, значения AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии равны 1010 нг×ч/мл и 7200 нг×ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с хроническим гепатитом С на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивается примерно в 1.8 раз, при этом наблюдается незначительное влияние на C_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007). Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), степень связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови. После однократного приема [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляло приблизительно 0.7.

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляла примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение радиоактивной дозы составляло более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3.5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний Т_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0.4 ч и 27 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), не инфицированными вирусом гепатита С, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира была выше соответственно на 61%, 107% и 171%, a AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно.

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Препарат, содержащий данную комбинацию, следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли цефтолозан и тазобактам с грудным молоком у человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

Противопоказано применение софосбувира во время беременности.

Не следует применять софосбувир в период грудного вскармливания.

В случаях, когда софосбувир применяют в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита. Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, принимавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0.2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения данной комбинации может возникнуть головокружение.

Т.к. софосбувир назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С, при прекращении приема других лекарственных препаратов софосбувир также отменяют.

С осторожностью следует назначать софосбувир пациентам с генотипом 1, 4, 5 и 6 вирусного гепатита С, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имеет место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B); пациентам, одновременно принимающим другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими ЧСС. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии. В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира.

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин следует смотреть инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Тазобактам является субстратом ОАТ1 и ОАТ3. In vitro тазобактам ингибировал ОАТ1 и ОАТ3 транспортеры человека со значением IC₅₀ 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно.

В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОAT1 и ОАТ3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического С_max и AUC составили 0.83 и 0.87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАТ1 или ОАТ3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАТ1/ОАТ3 пробенецидом продемонстрировало увеличение T_1/2 тазобактама на 71%.

В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (в т.ч. меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).