Зерит и Интераль-П

• лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

В комплексной терапии у взрослых:

• при остром вирусном гепатите В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно, Интераль-П не эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания);
• при остром затяжном гепатите В, хроническом активном гепатите В и D без признаков цирроза и при начальной стадии цирроза печени;
• при хроническом активном гепатите С, сопровождающимся определением антител к вирусу гепатита С, высокой вирусной нагрузкой по данным полимеразной цепной реакции, повышением активности АЛТ без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью). Для лечения хронического вирусного гепатита С рекомендуется монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином при отсутствии противопоказаний. Длительность лечения и оптимальные дозы препаратов определяются лечащим врачом в зависимости от переносимости терапии и ее результатов;
• при вирусных (гриппозных, аденовирусных, энтеровирусных, герпетических, паротитных), вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах. Применение Интераля-П наиболее эффективно в первые 4 дня заболевания;
• при стромальных кератитах и кератоиридоциклитах;
• при раке почки IV стадии, волосатоклеточном лейкозе, злокачественных лимфомах кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез), саркоме Капоши, базально-клеточном и плоскоклеточном раках кожи, кератоакантоме, хроническом миелолейкозе, гистеоцитозе-Х, сублейкемическом миелозе, эссенциальной тромбоцитопении;
• при рассеянном склерозе.

В комплексной терапии у детей:

• при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес ремиссии);
• при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом;
• при хроническом активном гепатите С у детей, начиная с трех лет, в монотерапии и в комбинированной терапии с противовирусными препаратами.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые

Дети

Взрослым с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от КК.

^а - обычная доза, коррекция дозы не требуется. В связи с тем, что точное дозирование в виде капсул при КК от 50 мл/мин и ниже невозможно, данным пациентам следует назначать Зерит порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

^b - пациентам после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата. В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.

Для детей с нарушением функции почек точные рекомендации по коррекции дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

При стабильном состоянии пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При быстром увеличении активности аминотрансфераз во время лечения Зеритом терапию следует временно прекратить.

Правила приготовления раствора для приема внутрь

К содержимому флакона добавить 202 мл воды и встряхнуть до полного растворения. Приготовленный раствор может слегка опалесцировать. Извлекаемый объем раствора в одном флаконе составляет 200 мл. Дозу отмеряют вложенным в упаковку препарата мерным колпачком. Перед каждым отмериванием дозы раствор следует взболтать.

Интераль-П применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально. Непосредственно перед применением содержимое ампулы растворяют в воде для инъекций (1 мл при внутримышечном введении и введении в очаг, 5 мл при субконъюнктивальном введении). Время растворения не более 3 мин. Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Разведенный препарат хранению не подлежит.

Внутримышечное введение. При остром гепатите В Интераль-П вводят по 1 млн ME 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн ME в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн ME.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите В при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени Интераль-П вводят по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 1-2 мес. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 мес или после окончания 1-2-месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 мес.

При хроническом активном гепатите D без признаков цирроза печени препарат вводят по 500 тыс.-1 млн. ME в сут 2 раза в неделю в течение 1 мес. Повторный курс лечения через 1-6 мес.

При хронических активных гепатитах В и D с признаками цирроза печени по 250-500 тыс. ME в сут 2 раза в неделю в течение 1 мес. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалом не менее 2 мес.

При хроническом гепатите С рекомендуется монотерапия Интералем-П подкожно по 3 млн. ME 1 раз в сут через день в течение 24 недель или комбинированная терапия с рибавирином. В случае рецидива болезни после курса монотерапии интерфероном повторный курс необходимо проводить в комбинации с рибавирином не менее 6 мес. У пациентов, у которых к концу первых 6 мес терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С (РНК HCV), лечение продолжают еще 6 мес.

При хроническом гепатите С у детей рекомендуется монотерапия (исключая лечение больных с 1b генотипом вируса) по
3 млн МЕ/м² площади поверхности тела, но не более 3 млн ME, 3 раза в неделю или комбинированная терапия с противовирусными препаратами в течение 12 мес. В случае отсутствия раннего вирусологического ответа при монотерапии (через 3 мес) необходимо перейти на комбинированную терапию.

При раке почки Интераль-П применяют по 3 млн. ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн. ME до 300 млн. ME и более.

При волосато-клеточном лейкозе Интераль-П вводят ежедневно по 3-6 млн. ME в течение 2 мес. После нормализации гемограммы суточную дозу Интераля-П снижают до 1-2 млн. ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн. ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес ремиссии) по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 6 мес, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 мес. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.

При хроническом миелолейкозе по 3 млн. ME ежедневно или по 6 млн. ME через день. Срок лечения от 10 недель до 6 мес.

При гистеоцитозе-Х - по 3 млн. ME ежедневно в течение 1 мес. Повторные курсы с 1-2-месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублейкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитопении для коррекции гипертромбоцитоза по 1 млн. ME ежедневно или через 1 сут в течение 20 дней.

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши Интераль-П вводят по 3 млн. ME в сутки ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспидин, циклофосфан) и глюкокортикостероидами. При опухолевой стадии грибовидного микоза и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать внутримышечное введение Интераля-П по 3 млн. ME и внутриочаговое по 2 млн ME в течение 10 дней.

У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн. ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. ME на 1 кг веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 мес. Второй и третий курсы проводят с интервалом в 2-6 мес.

При рассеянном склерозе Интераль-П назначают по 1 млн. ME: при пирамидном синдроме - 3 раза в сут, при мозжечковом синдроме - 1-2 раза в сут в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн. ME 1 раз в неделю в течение 5-6 мес. Общее количество препарата составляет 50-60 млн ME.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение Интераля-П рекомендуется одновременное применение индометацина.

Перифокальное введение. При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме Интераль-П вводят под очаг поражения по 1 млн. ME 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивальное введение. При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции Интераля-П в дозе 60 тыс. ME в объеме 0,5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0,5 % раствором дикаина. Курс лечения от 15 до 25 инъекций.

• детский возраст до 3 мес (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь);
• хроническая почечная недостаточность с КК менее 50 мл/мин (для капсул);
• дети с массой тела менее 30 кг (для капсул);
• одновременное применение с гидроксикарбамидом;
• одновременное применение с зидовудином;
• врожденная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; при периферической невропатии в анамнезе, панкреатите в анамнезе, совместном применении с доксорубицином и рибаварином; при сахарном диабете (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь).

• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• беременность.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит : периферическая невропатия, лактацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая невропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактацидоз: случаи лактацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны организма в целом: часто - усталость; нечасто - астения

Ставудин + ламивудин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Постмаркетиниговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз, липоатрофия, липодистрофия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактацидозе).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).

Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

При парентеральном введении препарата Интераль-П возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, кожные высыпания и зуд, а также лейко- и тромбоцитопения, в случае последних необходимо проведение анализа крови 2-3 раза в неделю. При обкалывании очага поражения - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения Интераля-П.

При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение Интераля-П следует прекратить.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к снижению активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), препятствуя репликации ВИЧ РНК, что приводит к увеличению числа CD⁴⁺-клеток. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидина трифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза γ также чувствительна к ингибированию ставудин трифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудин трифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев, множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Интераль-П обладает антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностью. При парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки.

Препарат, как и все интерфероны, может приводить к появлению специфических антител, что приводит к снижению его лечебного эффекта.

Всасывание

Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. Менее чем через 1 ч после многократного приема препарата в дозе 0.5 мг/кг отмечается C_max в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. AUC ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений не различалась в зависимости от приема натощак или после приема пищи.

Распределение

Кумуляции ставудина при его применении каждые 6 ч, 8 ч или 12 ч не наблюдалось.

Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократного приема ставудина в дозе 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) в течение 4-5 ч. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После однократного или многократного приема ставудина, 34±5% и 40±12% неизмененного ставудина соответственно обнаруживалось в моче. После приема 80 мг [¹⁴С] - ставудина, основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности был неизмененный ставудин, тогда как метаболиты составляли незначительную часть суммарной радиоактивности, соответственно. У здоровых добровольцев примерно 95% и 3% радиоактивности определялись в моче и кале. В моче обнаруживалось 73.7% радиоактивного неизмененного ставудина, а в кале - 62%. T_1/2 ставудина при однократном и многократном применении внутрь составляет 1.44-2.28 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс ставудина в неизмененном виде составляет приблизительно 272 мл/мин, что соответствует приблизительно 67% кажущегося общего клиренса. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у больных в возрасте старше 65 лет не изучалась.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Дети

Всасывание

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76.9%. При приеме доз 0.125 -2 мг/кг каждые 12 ч фармакокинетические параметры после приема первой дозы и при повторных приемах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют 16-125% от концентрации в плазме крови.

Распределение и выведение

T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Зерита у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных пациенток, получавщих комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать Зерит в составе комбинированной терапии с диданозином при беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза/стеатоза печени.

Данных о выведении ставудина с грудным молоком нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Зерит .

Периферическая невропатия

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе.

Периферическая невропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической невропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической невропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической невропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы невропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки невропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит

Развитие панкреатита обычно связывают с прогрессированием заболевания или с применением препаратов (до назначения ставудина или одновременно с ним), которые могут вызывать данный побочный эффект. Частота развития панкреатита не зависит от дозы; в редких случаях отмечался летальный исход. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Зерит следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость, чаще связанная с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактацидоза, в редких случаях отмечались при лечении ставудином. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев. отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении Зерита пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Нарушения функции почек

Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) следует корригировать.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения Зеритом, т.к. они представляют группу повышенного риска развития периферической невропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении Зерита.

Синдром восстановления иммунитета

Отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. Зеритом. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Сахарный диабет

Следует учитывать, что 1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0.33 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Зерит не рекомендуется применять одновременно с зидовудином, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибаварином, т.к. доксорубицин и рибаварин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии Зерита с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетического взаимодействия между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятно.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, связывающимися с белками плазмы.

Специальные исследования лекарственных взаимодействия ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенного взаимодействия ставудина с данными препаратами не ожидается.

Не выявлено.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая невропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.