Зерит и Клиндамакс

• лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Для системного применения: инфекционно-воспалительные заболевания тяжелого течения, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры, остеомиелит, эндометрит, аднексит, гнойные инфекции кожи, мягких тканей, ран, перитонит. Профилактика перитонита и внутрибрюшных абсцессов после перфорации или травмы кишечника (в комбинации с аминогликозидами). Как антибиотик резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и других грамположительных микроорганизмов, резистентных к пенициллину. Как средство профилактики при экстракции зубов.

Для наружного применения: угри обыкновенные.

Для местного применения: вагинозы, вызванные чувствительными микроорганизмами.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые

Дети

Взрослым с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от КК.

^а - обычная доза, коррекция дозы не требуется. В связи с тем, что точное дозирование в виде капсул при КК от 50 мл/мин и ниже невозможно, данным пациентам следует назначать Зерит порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

^b - пациентам после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата. В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.

Для детей с нарушением функции почек точные рекомендации по коррекции дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

При стабильном состоянии пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При быстром увеличении активности аминотрансфераз во время лечения Зеритом терапию следует временно прекратить.

Правила приготовления раствора для приема внутрь

К содержимому флакона добавить 202 мл воды и встряхнуть до полного растворения. Приготовленный раствор может слегка опалесцировать. Извлекаемый объем раствора в одном флаконе составляет 200 мл. Дозу отмеряют вложенным в упаковку препарата мерным колпачком. Перед каждым отмериванием дозы раствор следует взболтать.

Внутрь взрослым - по 150-450 мг каждые 6 ч. При экстракции зубов с целью профилактики однократная доза составляет 600 мг в 1-2 приема по схеме.

Внутрь детям - по 3-6 мг/кг каждые 6 ч.

При в/м или в/в введении взрослым - 0.6-2.7 г/сут в разделенных дозах. При очень тяжелых инфекциях в/в можно вводить до 4.8 г/сут. Максимальные дозы: при в/м введении разовая доза - 600 мг, при в/в инфузии длительностью 1 ч - 1.2 г.

При в/м или в/в введении детям в возрасте старше 1 мес - 15-40 мг/кг/сут в разделенных дозах. При тяжелых инфекциях следует вводить суммарную дозу не менее 300 мг/сут.

Наружно - наносят на область поражения 2-3 раза/сут.

Интравагинально - 100 мг на ночь в течение 3-7 дней.

• детский возраст до 3 мес (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь);
• хроническая почечная недостаточность с КК менее 50 мл/мин (для капсул);
• дети с массой тела менее 30 кг (для капсул);
• одновременное применение с гидроксикарбамидом;
• одновременное применение с зидовудином;
• врожденная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; при периферической невропатии в анамнезе, панкреатите в анамнезе, совместном применении с доксорубицином и рибаварином; при сахарном диабете (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь).

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину.

Для системного применения: тяжелые нарушения функции печени или почек, миастения, бронхиальная астма, язвенный колит (в анамнезе), беременность, лактация, детский возраст до 1 месяца, пожилой возраст.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит : периферическая невропатия, лактацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая невропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактацидоз: случаи лактацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны организма в целом: часто - усталость; нечасто - астения

Ставудин + ламивудин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Постмаркетиниговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз, липоатрофия, липодистрофия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактацидозе).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).

Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грибковые инфекции, инфекции, вызываемые грибами рода Candida; нечасто - бактериальные инфекции; частота неизвестна - кандидоз кожи.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, метеоризм, неприятный запах изо рта; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, глюкозурия, протеинурия; нечасто - дизурия.

Со стороны половой системы: часто - вульвовагинит, вульвовагинальные расстройства, нарушение менструального цикла, вульвовагинальная боль, метроррагия, выделения из влагалища; нечасто - вульвовагинальные инфекции, трихомонадный вульвовагинит, боль в тазу; частота неизвестна - эндометриоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница, эритема; частота неизвестна - макуло-папулезная сыпь.

Прочие: часто - боль в спине; нечасто - боль в месте введения, зуд в месте введения, локализованный отек, боль, гипертермия.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - отклонение результатов микробиологических анализов от нормы.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к снижению активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), препятствуя репликации ВИЧ РНК, что приводит к увеличению числа CD⁴⁺-клеток. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидина трифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза γ также чувствительна к ингибированию ставудин трифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудин трифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев, множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах оказывает бактерицидное действие на чувствительные штаммы. Нарушает внутриклеточный синтез белка на ранних стадиях путем связывания с 50S субъединицей рибосом бактерий.

Клиндамицин активен в отношении большинства аэробных грамположительных бактерий, включая Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу); Streptococcus spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae.

Клиндамицин также активен в отношении анаэробных грамположительных бактерий, включая Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus spp., многих штаммов Clostrtidium perfringens и Clostrtidium tetani.

Среди грамотрицательных анаэробов к клиндамицину чувствительны Fusobacterium spp. (исключая F.varium, который обычно устойчив), Veillonella, Bacteroides spp. (включая B. fragilis).

В отношении Mycoplasma spp. клиндамицин обычно менее активен, чем эритромицин.

К клиндамицину чувствительны некоторые штаммы Actinomyces spp. и Nocardia asteroides.

Сообщается о некоторой противопротозойной активности в отношении Toxoplasma gondii и Plasmodium spp.

К клиндамицину устойчивы Enterococcus spp., метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus, большинство грамотрицательных аэробных бактерий (включая Enterobacteriaceae spp.), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae, а также грибы (в т.ч. дрожжи) и вирусы.

Всасывание

Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. Менее чем через 1 ч после многократного приема препарата в дозе 0.5 мг/кг отмечается C_max в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. AUC ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений не различалась в зависимости от приема натощак или после приема пищи.

Распределение

Кумуляции ставудина при его применении каждые 6 ч, 8 ч или 12 ч не наблюдалось.

Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократного приема ставудина в дозе 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) в течение 4-5 ч. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После однократного или многократного приема ставудина, 34±5% и 40±12% неизмененного ставудина соответственно обнаруживалось в моче. После приема 80 мг [¹⁴С] - ставудина, основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности был неизмененный ставудин, тогда как метаболиты составляли незначительную часть суммарной радиоактивности, соответственно. У здоровых добровольцев примерно 95% и 3% радиоактивности определялись в моче и кале. В моче обнаруживалось 73.7% радиоактивного неизмененного ставудина, а в кале - 62%. T_1/2 ставудина при однократном и многократном применении внутрь составляет 1.44-2.28 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс ставудина в неизмененном виде составляет приблизительно 272 мл/мин, что соответствует приблизительно 67% кажущегося общего клиренса. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у больных в возрасте старше 65 лет не изучалась.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Дети

Всасывание

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76.9%. При приеме доз 0.125 -2 мг/кг каждые 12 ч фармакокинетические параметры после приема первой дозы и при повторных приемах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют 16-125% от концентрации в плазме крови.

Распределение и выведение

T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг.

После приема внутрь около 90% дозы клиндамицина абсорбируется из ЖКТ. После приема в дозе 150 мг через 1 ч концентрация клиндамицина в плазме крови составляет 2-3 мкг/мл, через 6 ч – около 0.7 мкг/мл. После приема в дозе 300 мг и 600 мг C_max в плазме составляет соответственно 4 мкг/мл и 8 мкг/мл. При одновременном приеме пищи уменьшается скорость абсорбции, при этом степень абсорбции изменяется незначительно.

После в/м введения в дозе 300 мг C_max в плазме в среднем составляет 6 мкг/мл и достигается в течение 3 ч, при дозе 600 мкг – 9 мкг/мл.

У детей C_max в плазме достигается в течение 1 ч. Когда такие же дозы вводят в/в C_max в плазме составляет 7-10 мкг/мл и достигается в конце инфузии.

В небольших количествах клиндамицин абсорбируется с поверхности кожи.

При интравагинальном введении системная абсорбция может составлять около 5%.

Клиндамицин широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая кости, но в ЦНС не достигает значимых концентраций. Высокие концентрации клиндамицина определяются в желчи. Клиндамицин накапливается в лейкоцитах и макрофагах.

Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы.

Клиндамицин подвергается метаболизму, преимущественно в печени, с образованием N-деметилированного и сульфоксидного метаболитов, а также неактивных метаболитов.

T_1/2 составляет 2-3 ч, увеличивается у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у недоношенных новорожденных.

Около 10% дозы выводится с мочой в виде неизмененных препаратов и метаболитов и около 4% с калом. Оставшаяся часть выводится в виде неактивных метаболитов. Экскреция медленная, в течение 7 дней.

Не удаляется из крови путем диализа.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Зерита у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных пациенток, получавщих комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать Зерит в составе комбинированной терапии с диданозином при беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза/стеатоза печени.

Данных о выведении ставудина с грудным молоком нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Зерит .

Клиндамицин проникает через плацентарный барьер в кровеносную систему плода. Выделяется с грудным молоком.

Клиндамицин для введения внутрь и парентерально противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Интравагинальное применение клиндамицина при беременности возможно в случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода; в период лактации - только по строгим показаниям.

Противопоказано применение в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Периферическая невропатия

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе.

Периферическая невропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической невропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической невропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической невропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы невропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки невропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит

Развитие панкреатита обычно связывают с прогрессированием заболевания или с применением препаратов (до назначения ставудина или одновременно с ним), которые могут вызывать данный побочный эффект. Частота развития панкреатита не зависит от дозы; в редких случаях отмечался летальный исход. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Зерит следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость, чаще связанная с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактацидоза, в редких случаях отмечались при лечении ставудином. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев. отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении Зерита пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Нарушения функции почек

Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) следует корригировать.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения Зеритом, т.к. они представляют группу повышенного риска развития периферической невропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении Зерита.

Синдром восстановления иммунитета

Отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. Зеритом. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Сахарный диабет

Следует учитывать, что 1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0.33 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До назначения препарата с помощью специальных лабораторных методов следует исключить следующих возможных возбудителей вульвовагинита: Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans и вирус Herpes simplex.

Интравагинальное применение клиндамицина может привести к усиленному росту нечувствительных к препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов.

При появлении диареи или симптомов колита клиндамицин следует отменить.

Пациентка должна быть информирована о том, что во время терапии клиндамицином следует избегать половых контактов, а также использования других средств, предназначенных для интравагинального введения (например, тампонов, спринцеваний).

Не рекомендуется применение клиндамицина для интравагинального введения в период менструации. Следует отложить начало терапии до окончания менструации.

Зерит не рекомендуется применять одновременно с зидовудином, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибаварином, т.к. доксорубицин и рибаварин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии Зерита с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетического взаимодействия между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятно.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, связывающимися с белками плазмы.

Специальные исследования лекарственных взаимодействия ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенного взаимодействия ставудина с данными препаратами не ожидается.

Клиндамицин усиливает действие препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу.

При одновременном применении с опиоидами возможно усиление угнетающего действия на дыхание. Клиндамицин может проявлять антагонизм в отношении активности симпатомиметиков.

Отмечен синергизм в отношении антибактериального действия на некоторые анаэробы между клиндамицином и цефтазидимом, метронидазолом, ципрофлоксацином.

Имеются данные о том, что клиндамицин ингибирует бактериальную активность аминогликозидов. Благодаря сходству мест связывания на рибосомах, клиндамицин может конкурентно ингибировать действие макролидов и хлорамфеникола.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая невропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.