Зерит и СР-Индамед

• лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

• артериальная гипертензия.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые

Дети

Взрослым с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от КК.

^а - обычная доза, коррекция дозы не требуется. В связи с тем, что точное дозирование в виде капсул при КК от 50 мл/мин и ниже невозможно, данным пациентам следует назначать Зерит порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

^b - пациентам после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата. В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.

Для детей с нарушением функции почек точные рекомендации по коррекции дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

При стабильном состоянии пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При быстром увеличении активности аминотрансфераз во время лечения Зеритом терапию следует временно прекратить.

Правила приготовления раствора для приема внутрь

К содержимому флакона добавить 202 мл воды и встряхнуть до полного растворения. Приготовленный раствор может слегка опалесцировать. Извлекаемый объем раствора в одном флаконе составляет 200 мл. Дозу отмеряют вложенным в упаковку препарата мерным колпачком. Перед каждым отмериванием дозы раствор следует взболтать.

Внутрь, по 1 таблетке (1,5 мг) 1 раз/сут, предпочтительнее в утренние часы, независимо от приема пищи. Принимать не разжевывывая, запивая достаточным количеством жидкости. Увеличение дозы препарата не приводит к усилению антигипертензивного действия.

• детский возраст до 3 мес (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь);
• хроническая почечная недостаточность с КК менее 50 мл/мин (для капсул);
• дети с массой тела менее 30 кг (для капсул);
• одновременное применение с гидроксикарбамидом;
• одновременное применение с зидовудином;
• врожденная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; при периферической невропатии в анамнезе, панкреатите в анамнезе, совместном применении с доксорубицином и рибаварином; при сахарном диабете (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь).

• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции почек и/или печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения водно-электролитного баланса, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреоз; пациентам с удлиненным интервалом QT на ЭКГ или получающим терапию, в результате которой возможно удлинение интервала QT(астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин (в/в), антиаритмические лекарственные средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилия тозилат).

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит : периферическая невропатия, лактацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая невропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактацидоз: случаи лактацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны организма в целом: часто - усталость; нечасто - астения

Ставудин + ламивудин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Постмаркетиниговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз, липоатрофия, липодистрофия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактацидозе).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).

Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто 10% и более; часто - 1% и более, но менее 10%; нечасто - 0,1% и более, но менее 1%; редко - 0,01% и более, но менее 0,1%, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД, аритмия, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, геморрагический васкулит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, парестезии, повышенная возбудимость, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, спазмы мышц конечностей, напряженность, раздражительность, тревожность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, анорексия, боль в животе, диарея. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - почечная недостаточность, никтурия, инфекции, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринит.

Аллергические реакции: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура, очень редко -ангионевротический отек и/или крапивница, токсический эпидермальпый некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд.

Прочие: отдельные сообщения - обострение системной красной волчанки (СКВ), реакции фоточувствительности.

Лабораторные данные: в клинических исследованиях гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и 3.2 ммоль/л- > 4% пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель терапии содержание калия в плазме крови снизилось, в среднем на 0,23 ммоль/л. Очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты: снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска (смотрите раздел "Особые указания"); гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией и ортостатической гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития метаболического алкалоза и его выраженность незначительна; гиперурикемия и гипергликемия (неуточненной частоты), повышение концентрации азота мочевины крови, гиперкреатининемия.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к снижению активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), препятствуя репликации ВИЧ РНК, что приводит к увеличению числа CD⁴⁺-клеток. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидина трифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза γ также чувствительна к ингибированию ставудин трифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудин трифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев, множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Индапамид - относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые обусловлены ингибированием реабсорбции ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния в проксимальных канальцах почек, а также в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналииу и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. Оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

После приема однократной дозы максимальный эффект отмечается через 24 ч.

Всасывание

Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. Менее чем через 1 ч после многократного приема препарата в дозе 0.5 мг/кг отмечается C_max в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. AUC ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений не различалась в зависимости от приема натощак или после приема пищи.

Распределение

Кумуляции ставудина при его применении каждые 6 ч, 8 ч или 12 ч не наблюдалось.

Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократного приема ставудина в дозе 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) в течение 4-5 ч. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После однократного или многократного приема ставудина, 34±5% и 40±12% неизмененного ставудина соответственно обнаруживалось в моче. После приема 80 мг [¹⁴С] - ставудина, основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности был неизмененный ставудин, тогда как метаболиты составляли незначительную часть суммарной радиоактивности, соответственно. У здоровых добровольцев примерно 95% и 3% радиоактивности определялись в моче и кале. В моче обнаруживалось 73.7% радиоактивного неизмененного ставудина, а в кале - 62%. T_1/2 ставудина при однократном и многократном применении внутрь составляет 1.44-2.28 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс ставудина в неизмененном виде составляет приблизительно 272 мл/мин, что соответствует приблизительно 67% кажущегося общего клиренса. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у больных в возрасте старше 65 лет не изучалась.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Дети

Всасывание

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76.9%. При приеме доз 0.125 -2 мг/кг каждые 12 ч фармакокинетические параметры после приема первой дозы и при повторных приемах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют 16-125% от концентрации в плазме крови.

Распределение и выведение

T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг.

Препарат СР-Индамед выпускается в форме таблетки с пролонгированным высвобождением активного вещества. Индапамид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного препарата. С_max в плазме крови достигается через 12 ч после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Однако существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата. Связь с белками плазмы крови составляет 71-79 %. Т_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). С_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема препарата. Не кумулирует.

Имеет высокий V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется преимущественно в печени. 70 % индапамида выводится почками в виде неактивных метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5 %) и 22 % выводится чрез кишечник.

У пациентов с недостаточной функцией почек фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Зерита у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных пациенток, получавщих комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать Зерит в составе комбинированной терапии с диданозином при беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза/стеатоза печени.

Данных о выведении ставудина с грудным молоком нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Зерит .

Беременным прием препарата СР-Индамед не рекомендован. Применение препарата может стать причиной фетоплацентарной ишемии с риском замедления развития плода. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью, т.к. индапамид выделяется с грудным молоком.

Если лечение препаратом СР-Индамед необходимо в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Периферическая невропатия

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе.

Периферическая невропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической невропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической невропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической невропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы невропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки невропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит

Развитие панкреатита обычно связывают с прогрессированием заболевания или с применением препаратов (до назначения ставудина или одновременно с ним), которые могут вызывать данный побочный эффект. Частота развития панкреатита не зависит от дозы; в редких случаях отмечался летальный исход. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Зерит следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость, чаще связанная с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактацидоза, в редких случаях отмечались при лечении ставудином. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев. отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении Зерита пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Нарушения функции почек

Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) следует корригировать.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения Зеритом, т.к. они представляют группу повышенного риска развития периферической невропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении Зерита.

Синдром восстановления иммунитета

Отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. Зеритом. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Сахарный диабет

Следует учитывать, что 1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0.33 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью при назначении тиазидоподобных диуретиков возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при нарушении показателей водно-электролитного баланса. При ее развитии прием диуретиков следует прекратить.

Фоточувствительность

При применении тиазидоподобных диуретиков отмечены случаи развития реакций фоточувствительности. В случае их развития прием препарата следует прекратить. На фоне терапии препаратом СР-Индамед необходимо защищать открытые участки тела от воздействия солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Водно-электролитный баланс

• содержание ионов натрия в плазме крови: все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию. Содержание ионов натрия в плазме крови следует измерять перед началом лечения препаратом СР-Индамед, а затем регулярно в период лечения. Важно регулярно контролировать содержание ионов натрия в плазме крови, т.к. изначально гипонатриемия может протекать бессимптомно. Наиболее тщательный контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.
• содержание ионов калия в плазме крови: наибольшим риском при лечении тиазидоподобными диуретиками является гипокалиемия.

Особое внимание в целях профилактики гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) необходимо уделить внимание в следующих случаях: ослабленные пациенты и/или получающие другую терапию (антиаритмические препараты и средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ), в пожилом возрасте, пациентам с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом; с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у таких пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором возникновения тяжелой аритмии, и особенно аритмии типа «пируэт», которая может привести к летальному исходу.

Во всех описанных случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови должно быть проведено в течение первой недели терапии препаратом СР-Индамед. При выявлении гипокалиемии следует провести соответствующую терапию.

• содержание ионов кальция в плазме крови: тиазидоподобные и тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительной и/или временной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне приема препарата СР-Индамед может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.
• концентрация глюкозы в плазме крови: у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
• мочевая кислота: у пациентов с гиперурикемией может увеличивать частоту возникновения приступов или обострения течения подагры.

Функция почек и диуретические препараты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны, в полной мере, только у пациентов с нормальной или незначительно сниженной (креатинин плазмы крови у взрослых менее 25 мг/л или 220 мкмоль/л) функцией почек.

Выраженная гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации), что может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. При нормальной функции почек преходящая функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. При существующей почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови с учетом возраста пациента, массы тела и пола. СР-Индамед можно назначать пациентам пожилого возраста при сохраненной или незначительно нарушенной функции почек (КК выше 30 мл/мин).

Спортсмены

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение индапамида не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этой связи в начале лечения препаратом СР-Индамед не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами, требующими повышенного внимания.

Зерит не рекомендуется применять одновременно с зидовудином, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибаварином, т.к. доксорубицин и рибаварин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии Зерита с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетического взаимодействия между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятно.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, связывающимися с белками плазмы.

Специальные исследования лекарственных взаимодействия ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенного взаимодействия ставудина с данными препаратами не ожидается.

Не рекомендуемые комбинации

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации ионов лития в плазме крови вследствие снижения выведения его из организма почками, сопровождающееся появлением признаков передозировки (нефротоксическое действие), так же как и при соблюдении бессолевой диеты (снижение выведения ионов лития почками).

Комбинации, требующие особого внимания

1. Препараты, способные вызвать нарушение ритма сердца по типу «пируэт»: антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),антиаритмические средства III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, некоторые нейролептики: фепотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенное введение (в/в)), галофантрин, мизоластии, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин (в/в), астемизол. Одновременное применение с любым из этих препаратов, особенно на фоне гипокалиемии, повышает риск возникновения желудочковых аритмий но типу «пируэт». Перед началом комбинированной терапии СР-Индамед и указанными выше препаратами следует контролировать содержание калия в плазме крови и, при необходимости, откорректировать его. Рекомендуется: контроль клинического состояния пациента, а так же содержания электролитов плазмы крови и ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не провоцирующие развитие аритмии, типа «пируэт».

2. При одновременном назначении НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), высокие дозы салициловой кислоты (3 г/сут и более)возможно: уменьшение антигипертензивного эффекта индапамида, развитие острой почечной недостаточности у обезвоженных пациентов (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). В начале терапии индапамидом необходимо восстановить водно-электролитный баланс и контролировать функцию почек.

3. Ингибиторы АПФу пациентов с гипонатриемией (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно с гипонатриемией, вследствие приема диуретиков, необходимо:

• прекратить прием препарата за 3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ и перейти на терапию калийнесбсрегающими диуретиками;
• или начать терапию ингибиторами АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости. В первую неделю терапии ингибиторами АПФ рекомендуется контроль концентрации креатинина плазмы крови.

4. Другие препараты, способные вызвать гипокалиемию:

• амфотерицин В (в/в);
• глюко- и мииералокортикостероиды (при системном назначении) (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• тетракозактид (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

При одновременном приеме с индапамидом вышеуказанных препаратов увеличивается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При необходимости следует контролировать и корректировать содержание ионов калия в плазме крови.

5. Одновременная терапия с баклофеномусиливает антигипертензивный эффект индапамида.

6. Сердечные гликозиды:гипокалиемия увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация). При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинации препаратов, требующие внимания

1. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) целесообразна у некоторых пациентов, однако не исключается возможность развития гипокалиемии. На фоне сахарного диабета или почечной недостаточности возможно развитие гиперкалиемии. Необходимо контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

2. Метформин повышает риск развития молочнокислого ацидоза, т.к. возможно развитие почечной недостаточности на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых». Метформин не следует принимать при концентрации креатинина плазмы крови более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

3. Одновременное применение больших доз йодсодержащих контрастных средствна фоне гиповолемии и приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности. Рекомендуется перед применением препаратов восстановить водно-электролитный баланс крови.

4. Трициклические антидепрессанты (имипраминподобные) и нейролептикиусиливают антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

5. Препараты, содержащие соли кальция, увеличивают риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

6. Циклоспорин, такролимус- риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина.

7. Глюкортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)
снижают антигипертензивный эффект (задержка ионов натрия и жидкости).

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая невропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Симптомы: выраженное снижение АД, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, заторможенность, спутанность сознания, угнетение дыхания, полиурия или олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка и/или назначение активированного угля, восстановление водно-электролитного баланса). Специфического антидота нет.