Зерит и Тагриссо

• лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые

Дети

Взрослым с нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от КК.

^а - обычная доза, коррекция дозы не требуется. В связи с тем, что точное дозирование в виде капсул при КК от 50 мл/мин и ниже невозможно, данным пациентам следует назначать Зерит порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

^b - пациентам после сеанса гемодиализа рекомендуется принять суточную дозу препарата. В дни, когда диализ не проводится, препарат следует принимать в те же часы, что и в дни проведения гемодиализа.

Для детей с нарушением функции почек точные рекомендации по коррекции дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

При стабильном состоянии пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. При быстром увеличении активности аминотрансфераз во время лечения Зеритом терапию следует временно прекратить.

Правила приготовления раствора для приема внутрь

К содержимому флакона добавить 202 мл воды и встряхнуть до полного растворения. Приготовленный раствор может слегка опалесцировать. Извлекаемый объем раствора в одном флаконе составляет 200 мл. Дозу отмеряют вложенным в упаковку препарата мерным колпачком. Перед каждым отмериванием дозы раствор следует взболтать.

До назначения следует подтвердить статус мутации в гене EGFR в образцах ткани опухоли или в свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в случае терапии первой линии); мутация Т790М (в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема лекарственного средства пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

• детский возраст до 3 мес (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь);
• хроническая почечная недостаточность с КК менее 50 мл/мин (для капсул);
• дети с массой тела менее 30 кг (для капсул);
• одновременное применение с гидроксикарбамидом;
• одновременное применение с зидовудином;
• врожденная непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; при периферической невропатии в анамнезе, панкреатите в анамнезе, совместном применении с доксорубицином и рибаварином; при сахарном диабете (для порошка для приготовления раствора для приема внутрь).

Беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит : периферическая невропатия, лактацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая невропатия/периферические неврологические симптомы: при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит: панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактацидоз: случаи лактацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатит или печеночная недостаточность, иногда с летальным препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Ставудин + ламивудин + эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны организма в целом: часто - усталость; нечасто - астения

Ставудин + ламивудин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Постмаркетиниговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - макроцитоз, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз, липоатрофия, липодистрофия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактацидозе).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинировании терапии Зеритом с другими препаратами.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (7%); ACT >5 х ВГН (5%); АЛТ >5 х ВГН (6%); липаза >2 х ВГН (6%).

Комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин >2.6 х ВГН (16%), ACT >5 х ВГН (7%), АЛТ >5 х ВГН (8%), липаза >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые.

Комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липаза >2 х ВГН (3%).

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения: нечасто - кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто - удлинение интервала QTc.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к снижению активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), препятствуя репликации ВИЧ РНК, что приводит к увеличению числа CD⁴⁺-клеток. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидина трифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза γ также чувствительна к ингибированию ставудин трифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз α и β требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудин трифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев, множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Всасывание

Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86.4%. Менее чем через 1 ч после многократного приема препарата в дозе 0.5 мг/кг отмечается C_max в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. AUC ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений не различалась в зависимости от приема натощак или после приема пищи.

Распределение

Кумуляции ставудина при его применении каждые 6 ч, 8 ч или 12 ч не наблюдалось.

Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократного приема ставудина в дозе 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) в течение 4-5 ч. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После однократного или многократного приема ставудина, 34±5% и 40±12% неизмененного ставудина соответственно обнаруживалось в моче. После приема 80 мг [¹⁴С] - ставудина, основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности был неизмененный ставудин, тогда как метаболиты составляли незначительную часть суммарной радиоактивности, соответственно. У здоровых добровольцев примерно 95% и 3% радиоактивности определялись в моче и кале. В моче обнаруживалось 73.7% радиоактивного неизмененного ставудина, а в кале - 62%. T_1/2 ставудина при однократном и многократном применении внутрь составляет 1.44-2.28 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс ставудина в неизмененном виде составляет приблизительно 272 мл/мин, что соответствует приблизительно 67% кажущегося общего клиренса. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у больных в возрасте старше 65 лет не изучалась.

При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция дозы.

Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Дети

Всасывание

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76.9%. При приеме доз 0.125 -2 мг/кг каждые 12 ч фармакокинетические параметры после приема первой дозы и при повторных приемах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют 16-125% от концентрации в плазме крови.

Распределение и выведение

T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг.

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час, кажущийся V_d - 918 л и T_1/2 примерно 44 часа. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

После приема внутрь медиана времени достижения C_max осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных C_max достигались в течение первых 24 часов. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% доверительный интервал (ДИ) 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

По данным популяционного анализа, средний V_d в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется. преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с данным лекарственным средством фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема данного лекарственного средства, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 - 72) и 24 (6 - 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYPЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

После однократного приема лекарственного средства внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1.2% - через кишечник.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но. маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Зерита у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных пациенток, получавщих комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать Зерит в составе комбинированной терапии с диданозином при беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза/стеатоза печени.

Данных о выведении ставудина с грудным молоком нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможность развития побочных эффектов препарата у ребенка побочных эффектов у ребенка рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Зерит .

Периферическая невропатия

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе.

Периферическая невропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической невропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической невропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической невропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы невропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки невропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит

Развитие панкреатита обычно связывают с прогрессированием заболевания или с применением препаратов (до назначения ставудина или одновременно с ним), которые могут вызывать данный побочный эффект. Частота развития панкреатита не зависит от дозы; в редких случаях отмечался летальный исход. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией

Лактацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Зерит следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость, чаще связанная с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактацидоза, в редких случаях отмечались при лечении ставудином. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев. отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении Зерита пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Нарушения функции почек

Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) следует корригировать.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, "кушингоидное лицо". В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира). Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения Зеритом, т.к. они представляют группу повышенного риска развития периферической невропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении Зерита.

Синдром восстановления иммунитета

Отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. Зеритом. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Сахарный диабет

Следует учитывать, что 1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0.33 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При рассмотрении вопроса о назначении лекарственного средства в качестве терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR(делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

При применении лекарственного средства в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных средств, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3.9% пациентов и привели к летальному исходу у 0.4% из 1142 пациентов, получавших данное лекарственное средство в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.4% у японцев, 1.8% у других пациентов азиатской популяции и 2.8% у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию данным лекарственным средством следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3.9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит был отмечен у 0.7% (п=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться
к офтальмологу.

Зерит не рекомендуется применять одновременно с зидовудином, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибаварином, т.к. доксорубицин и рибаварин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии Зерита с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетического взаимодействия между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятно.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, связывающимися с белками плазмы.

Специальные исследования лекарственных взаимодействия ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенного взаимодействия ставудина с данными препаратами не ожидается.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно, и. по возможности, избегать такой комбинации.

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан.

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими лекарственные средства, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертиниба для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая невропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.