Зерлон и Фортедетрим

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы с целью:

• уменьшения размеров предстательной железы;
• улучшения максимальной скорости тока мочи и уменьшения симптомов, связанных с гиперплазией;
• снижения риска возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации или хирургического вмешательства, включая трансуретральную резекцию предстательной железы и простатэктомию.

• лечение и профилактика дефицита и недостаточности витамина D и состояний, вызванных дефицитом витамина D у взрослых.

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Назначают по 5 мг 1 раз/сут, как в монотерапии, так и в комбинации с блокатором α-адренорецепторов доксазозином.

Продолжительность терапии до оценки ее эффективности должна быть не менее 6 мес. Приблизительно у 50% больных исчезновение клинических симптомов происходило при лечении в течение 12 мес.

Не нужно проводить коррекцию дозы препарата у пациентов пожилого возраста, в т.ч. и при почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин), т.к. фармакокинетические исследования не выявили каких-либо изменений в распределении финастерида у данных категорий больных.

Препарат принимают внутрь, желательно во время основного приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулы 2000 МЕ и 4000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 8000 МЕ (4 капс. 2000 МЕ или 2 капс. 4000 МЕ)/сут в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 2000 МЕ (1 капс.)/сут.

Капсулы 10000 МЕ

Лечение дефицита витамина D (уровень 25(ОН)D ≤20 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 8 недель.

Лечение недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D – 20-29 нг/мл) у взрослых – 50000 МЕ (5 капс. 10000 МЕ) 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Поддержание нормального уровня витамина D (уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у взрослых – 10000 МЕ (1 капс.) 1 раз в неделю.

При длительном лечении следует регулярно определять концентрацию кальция в крови и моче, а также определять функцию почек путем измерения сывороточной концентрации креатинина. При необходимости доза должна быть скорректирована с учетом концентрации кальция в сыворотке крови.

У пациентов с заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

• злокачественная опухоль предстательной железы;
• обструкция мочевыводящих путей;
• детский возраст;
• препарат не предназначен для применения у женщин;
• повышенная чувствительность к финастериду и/или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени, обструктивной уропатии.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• гиперкальциемия и/или гиперкальциурия;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней);
• гипервитаминоз D;
• псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• активная форма туберкулеза легких;
• тяжелая почечная недостаточность;
• беременность (в данных дозировках);
• период грудного вскармливания (в данных дозировках);
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: прием дополнительных количеств колекальциферола и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушениях экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении иммобилизованных пациентов, при одновременном приеме тиазидов, сердечных гликозидов (особенно гликозидов наперстянки), производных бензотиадиазина, у пациентов с атеросклерозом.

Со стороны половой системы: снижение потенции и/или либидо, нарушение эякуляции, уменьшение объема эякулята (частота этих побочных эффектов не превышает 3-4% и уменьшается в процессе лечения).

Со стороны эндокринной системы: редко (до 1-2%) - увеличение и болезненность грудных желез, повышение концентраций ЛГ и ФСГ в крови, снижение концентрации ПСА.

Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд, крапивница, отек губ и лица.

Классификация частоты нежелательных реакций: нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), неизвестно (на основании имеющихся данных определить частоту невозможно).

Со стороны иммунной системы: неизвестно - реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек или отек гортани.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкальциемия или гиперкальциурия.

Со стороны ЖКТ: неизвестно - запор, вздутие живота, тошнота, абдоминальная боль, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - зуд, сыпь, крапивница.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, конкурентный специфический ингибитор стероидной 5-альфа-редуктазы - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - 5-дигидротестостерон (ДГТ), стимулирующий рост ткани предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии.

Под воздействием препарата происходит снижение концентрации дигидротестостерона как в плазме крови, так и в ткани железы, уменьшение размеров увеличенной железы и выраженности симптомов, связанных с аденомой предстательной железы. Финастерид не связывается с андрогенными рецепторами, не оказывает влияния на уровень липидов плазмы и уровень кортизола, эстрадиола, пролактина, ТТГ, тироксина.

При постоянном приеме статистически значимый эффект регистрируется через 3 месяца (уменьшение объема железы), 4 месяца (увеличение максимальной скорости тока мочи) и 7 месяцев (уменьшение общих симптомов и симптомов непроходимости мочевыводящих путей).

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию АД, являясь ключевым элементом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулинподобного фактора роста; усиливает действие инсулинподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23; регулируют уровни кальция, фосфат-аниона, процессы клеточного деления фибробластов), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета-1; регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки остеоцитов, хондроцитов, фибробластов и кератиноцитов), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2; является посредником эндоцитоза ЛПНП), INSR (рецептор инсулина; обеспечивает эффекты инсулина на любые типы клеток).

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками.

Концентрация ионов кальция в крови обусловливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов.

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований отмечено снижение заболеваемости инфекциями дыхательных путей на фоне приема витамина D.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (в т.ч. сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обусловливают онкопротекторное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулинподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На животных моделях показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и другое. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф, в т.ч. инсультов. В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D₃ снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию. В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D. Отмечалось ухудшение когнитивной функции и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D.

Всасывание

После приема препарата внутрь финастерид быстро абсорбируется из ЖКТ, всасывание завершается через 6-8 ч после перорального применения. Биодоступность составляет около 80% и не зависит от приема пищи. Время достижения C_max в плазме - 2 ч, значение C_max - 8-10 нг/мл.

Распределение

Хорошо всасывается и проникает в ткани и биожидкости, обнаруживается в эякуляте (в концентрации 5 мкг). Связь с белками плазмы - более 90%. Проникает через ГЭБ, через 7-10 дней лечения обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах. Системный клиренс - 165 мл/мин, V_d - 76 л. Незначительно кумулирует при длительном приеме.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется печенью и выделяется в виде метаболитов почками (приблизительно 39%) и через кишечник (57%). T_1/2 у мужчин 18-60 лет составляет 6 ч, старше 70 лет - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической почечной недостаточности часть метаболитов (которая в норме выводится с мочой) выводится с калом.

Всасывание

Колекальциферол (витамин D₃) при пероральном приеме практически полностью всасывается (80%) в тонкой кишке. После однократного приема внутрь колекальциферола C_max в сыворотке крови основной формы достигается примерно через 7 дней.

Распределение

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Концентрация в сыворотке крови неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол) может быть увеличена в течение нескольких месяцев после приема колекальциферола в больших дозах. Гиперкальциемия, вызванная передозировкой, может сохраняться в течение нескольких недель.

Колекальциферол проникает через плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Колекальциферол в плазме крови связывается с альфа-2-глобулинами и частично с альбуминами и транспортируется в печень, где происходит микросомальное гидроксилирование с образованием неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Концентрация циркулирующего в крови кальцидиола является показателем уровня витамина D в организме. Кальцидиол подвергается повторному гидроксилированию в почках с образованием доминирующего активного метаболита 1,25-гидроксиколекальциферола (1,25(OH)2D₃, кальцитриол).

Выведение

25(OH)D₃ медленно выводится с Т_1/2 около 50 дней. Основным путем выведения колекальциферола, а также его метаболитов является желчь (кал), и не менее 2% указанных веществ выделяется почками.

Применение препарата Фортедетрим в период беременности и грудного вскармливания не рекомендуется в данных дозировках в связи с превышением рекомендуемой суточной дозой 1000 МЕ. Во время беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется применение препаратов колекальциферола в более низких дозах, например, Аквадетрим.

У пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или резко сниженным током мочи необходимо осуществлять тщательный контроль за возможным развитием обструктивной уропатии.

Перед началом терапии необходимо исключить заболевания, симулирующие доброкачественную гиперплазию предстательной железы - рак предстательной железы, стриктура уретры, гипотония мочевого пузыря, нарушения его иннервации и инфекционный простатит.

На фоне применения препарата Зерлон наблюдается снижение ПСА через 6 и 12 мес приема на 41% и 48% соответственно. Для исключения развития рака предстательной железы во время терапии финастеридом необходимо проводить обследование пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата не оказывает влияния на способность пациента к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если одновременно назначены другие препараты, содержащие колекальциферол, следует учитывать дозу колекальциферола, содержащегося в препарате Фортедетрим. Дополнительное применение колекальциферола или кальция следует проводить только под наблюдением врача. В этом случае необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и моче. У пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение препаратом Фортедетрим, следует контролировать показатели метаболизма кальция и фосфатов. Препарат не следует применять у пациентов с предрасположенностью к кальциевому нефроуролитиазу.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиазидина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Препарат не следует принимать при псевдогипопаратиреозе, поскольку в фазе нормальной чувствительности к колекальциферолу потребность в колекальцифероле может уменьшаться, что приводит к риску развития отсроченной передозировки. В таких случаях лучше использовать активные метаболиты витамина D, позволяющие более точно регулировать дозу.

При длительном лечении препаратом Фортедетрим следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации сывороточного креатинина. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и при сопутствующем лечении сердечными гликозидами или диуретиками.

В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения препаратом Фортедетрим (концентрация кальция в крови превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч) или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата необходимо снизить или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

Не обнаружено клинически значимого взаимодействия препарата Зерлон с другими препаратами.

Одновременный прием противосудорожных лекарственных препаратов (таких как фенитоин) или барбитуратов (и, возможно, других лекарственных средств, индуцирующих ферменты печени) может снизить эффективность колекальциферола за счет увеличения скорости биотрансформации колекальциферола в неактивные метаболиты.

Сопутствующая терапия препаратами ГКС может снижать эффективность колекальциферола.

Пероральный прием колекальциферола может усилить терапевтический эффект и токсический потенциал наперстянки и других сердечных гликозидов (риск развития аритмии) за счет развития гиперкальциемии. Требуется тщательное медицинское наблюдение, контроль показателей ЭКГ и уровней кальция в плазме крови и моче, и, при необходимости, коррекция дозы сердечных гликозидов.

В случае сопутствующей терапии тиазидными диуретиками, которые уменьшают экскрецию кальция с мочой, рекомендуется контролировать содержание кальция в сыворотке крови и моче.

Одновременное лечение ионообменными смолами (такими как колестирамин), препаратами орлистата или слабительными средствами (такими как парафиновое масло) может уменьшать всасывание колекальциферола в пищеварительном тракте.

Одновременный прием рифампицина и изониазида может снизить эффективность препарата из-за увеличения скорости биотрансформации колекальциферола.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих магний, и колекальциферола может повышаться концентрация магния в крови.

На фоне одновременного приема антацидов, содержащих алюминий, и колекальциферола может повышаться концентрация алюминия в крови, что увеличивает риск токсического воздействия алюминия.

О случаях передозировки препарата Зерлон не сообщалось.

Симптомы

Порог интоксикации для колекальциферола варьирует между 40000 и 100000 МЕ/сут в течение 1-2 месяцев у взрослых с нормальной функцией паращитовидных желез. У новорожденных и маленьких детей может отмечаться чувствительность к гораздо более низким концентрациям.

Острая и хроническая передозировка может привести к увеличению уровней фосфора в сыворотке крови и моче и гиперкальциемии, которая может иметь персистирующий характер и потенциально угрожать жизни.

Типичные изменения биохимических показателей включают гиперкальциемию, гиперкальциурию, а также повышение в сыворотке крови уровня 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Хроническая передозировка колекальциферола может привести к отложению кальция в тканях и паренхиматозных органах, прежде всего в почках (мочекаменная болезнь, нефрокальциноз) и сосудах.

Симптомы носят общий характер и проявляются в виде тошноты, рвоты, также первоначально в виде диареи, позже – в виде запора, потери аппетита, слабости, головной боли, боли в мышцах и суставах, мышечной слабости, азотемии, постоянной сонливости, полидипсии и полиурии и, на завершающей стадии, в виде обезвоживания организма. Передозировка колекальциферола может вызывать изменения ЭКГ, нарушения ритма сердца, панкреатит, почечную недостаточность.

Лечение

Прежде всего необходимо прекратить прием колекальциферола. Для устранения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, требуется несколько недель. В зависимости от степени гиперкальциемии в качестве мер лечения назначают диету с низким содержанием кальция или полностью без кальция, потребление большого количества жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, а также ГКС и кальцитонин. При сохранной функции почек концентрация кальция может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном мониторинге уровня кальция и данных ЭКГ. Не следует применять инфузию фосфатов для уменьшения гиперкальциемии, вызванной передозировкой колекальциферола, в связи с опасностью развития метастатической кальцификации. При олиго-, анурии следует провести гемодиализ (диализат без кальция).

Специфического антидота не существует.

Рекомендуется обращать внимание пациентов на симптомы возможной передозировки при длительном приеме препарата в высоких дозах (тошнота, рвота, первоначально – диарея, позже – запор, потеря аппетита, слабость, головная боль, боль в мышцах и суставах, мышечная слабость, постоянная сонливость, полидипсия и полиурия).