Зетамакс Ретард и Эрика-35

Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:

• острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
• внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации;
• лечение андрогензависимых заболеваний у женщин: умеренная угревая сыпь (особенно распространенные формы и формы, сопровождающиеся себореей, воспалением или образованием папулезно-пустулезных или узелково-кистозных угрей), андрогенная алопеция и легкие формы гирсутизма.

Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2 г.

Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат следует принимать натощак по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, ежедневно примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды.

Принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место менструальноподобное кровотечение отмены, которое, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Препарат Эрика-35 следует принимать регулярно с целью обеспечения эффективной контрацепции и достижения терапевтического эффекта. Если до начала приема препарата Эрика-35 применялся какой-либо другой гормональный контрацептив, его прием следует прекратить. Режим дозирования Эрика-35 совпадает с режимом дозирования большинства других пероральных гормональных контрацептивов.

Нерегулярный прием препарата может приводить к ациклическим кровотечениям, снижению контрацептивной эффективности и терапевтического эффекта.

Начало приема препарата Эрика-35

Если в предыдущем месяце не принимались какие-либо гормональные контрацептивы, прием препарата Эрика-35 следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

Переход с других КПК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря

Предпочтительно начать прием препарата Эрика-35 на следующий день после приема последней гормональной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Эрика-35 следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены (мини-пили, инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Можно перейти с мини-пили на прием препарата Эрика-35 в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно - в день проведения аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов или аборта во II триместре беременности. Возможно, начать применение препарата в этот и после родов - при отсутствии грудного вскармливания. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может снижаться. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность наступления беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1) прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней;

2) 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12-36 ч:

• первая неделя приема препарата - женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности;
• вторая неделя приема препарата - женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней;
• третья неделя приема препарата - риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

Необходимо строго придерживаться одного из двух следующих вариантов:

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения отмены, необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения рвоты или диареи в период до 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным, соответственно должны быть приняты дополнительные меры предохранения от нежеланной беременности. В таких случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало кровотечения отмены, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата Эрика-35 сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из этой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо (в т.ч. до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, необходимо укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск, что у женщины не возникнет кровотечение отмены, и в дальнейшем будут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки (также как в случае отсрочки кровотечения).

Длительность применения препарата

Продолжительность приема препарата Эрика-35 зависит от необходимости в контрацепции и тяжести симптомов андрогенизации. В основном, препарат принимается в течение нескольких месяцев. Эффективность воздействия на угревую сыпь и себорею обычно происходит быстрее, чем воздействие на гирсутизм и алопецию. Следует продолжить прием препарата еще не менее 3-4 курсов после исчезновения признаков гиперандрогенизации. В случае рецидива заболевания через несколько недель или месяцев после прекращения приема таблеток, лечение препаратом Эрика-35 может быть возобновлено. В случае возобновления приема препарата (после 4-недельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск возникновения венозных тромбоэмболий (ВТЭ).

Применение препарата у особых групп пациенток

Препарат Эрика-35 может применяться у подростков только после наступления регулярных менструальных циклов после менархе.

Препарат Эрика-35 не показан к применению после наступления менопаузы.

Препарат Эрика-35 противопоказан пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму.

Препарат Эрика-35 специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациенток.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам.

Эффективность и безопасность применения препарата Зетамакс ретард у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью), при терминальной почечной недостаточности (СКФ ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, при аритмиях (возможно развитие желудочковых аритмий и удлинение интервала QT).

Препарат Эрика-35 противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, его следует немедленно отменить.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• множественные или выраженные факторы риска венозного тромбоза или артериального тромбоза, в т.ч. заболевания сосудов, головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемая артериальная гипертензия, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит, расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма, ожирение (масса тела >30 кг/м²);
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени и в течение трех месяцев после возвращения этих показателей к норме);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• курение в возрасте 35 лет и старше;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КПК в каждом индивидуальном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение; тромбозы, инфаркт или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень (без очаговых неврологических симптомов); заболевания клапанов сердца; нарушения сердечного ритма; длительная иммобилизация; серьезные хирургические вмешательства; возраст старше 35 лет у некурящих женщин; курение в любом возрасте, варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит, порфирия, послеродовый период у не кормящих грудью женщин;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без поражения сосудов; системная красная волчанка (СКВ); гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• гипертриглицеридемия;
• флебит поверхностных вен;
• заболевания печени при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, герпес при беременности в анамнезе, хорея Сиденхема).

При приеме препарата Зетамакс ретард однократно в дозе 2.0 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11.6%), тошнота (3.9%), боль в животе (2.7%), головная боль (1.3%) и рвота (1.1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Зетамакс ретард и препаратов сравнения составляла 17.2% и 9.7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмии* (в т.ч. желудочковая тахикардия и артериальная гипотензия), редко - удлинение интервала QT* и экстрасистолия типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия*, рвота*/диарея*, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит*, панкреатит*, редкие случаи изменения цвета языка*.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит*, острая почечная недостаточность*, кандидоз*.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги*, головная боль*, сонливость*, гиперактивность*, нервозность*, ажитация* и обмороки*, агрессивные реакции* и тревога*.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха* (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени* (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени* и печеночной недостаточности*, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгии*, отеки*, ангионевротический отек*, реакции фоточувствительности*; редко - серьезные кожные реакции* (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия* (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения*, легкая нейтропения*.

Общие реакции: астения, парестезии*, утомляемость*, недомогание*.

Со стороны лабораторных показателей: в клинических исследованиях препарата Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% - снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% - лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменения уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

* нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена.

Частота возникновения побочных эффектов классифицировалась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Психические расстройства: часто - снижение/перепады настроения; нечасто - снижение либидо; редко - увеличение либидо.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - боль/нагрубание в молочных железах, кровотечения/кровянистые выделения из влагалища (в первые три цикла приема таблеток); нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из сосков молочных желез.

Со стороны кожи и ее придатков: нечасто - сыпь, крапивница; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Сообщалось о следующих побочных эффектах на фоне применения КПК (к которым относится препарат Эрика-35):

• тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки);
• артериальная гипертензия;
• нарушении зрения;
• головокружение;
• панкреатит;
• холецистит;
• гиперглицеридемия;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• изменение функциональных показателей печени;
• болезнь Крона и язвенный колит;
• гормонозависимые опухоли;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• хлоазма (особенно в случае наличия в анамнезе хлоазмы при беременности);
• ациклические кровянистые выделения, чаще в первые месяцы приема препарата;
• возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес при беременности, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, рак шейки матки;
• усиление симптомов наследственного ангионевротического отека.

Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.

В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы Ureaplasma urealyticum.

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиандрогенными свойствами, механизм действия которого проявляется в угнетении гонадотропной функции гипофиза и подавлении овуляции, а также изменении свойств секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КПК), цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

Ципротерона ацетат, являясь конкурентным антагонистом рецепторов андрогенов, ингибирует синтез андрогенов и снижает их концентрацию в крови вследствие антигонадотропного эффекта. Антигонадотропный эффект ципротерона ацетата усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме крови. С учетом этого, концентрация несвязанного, биологически доступного андрогена в крови снижается. На фоне приема препарата Эрика-35 уменьшается повышенная секреция сальных желез, способствующая возникновению угревой сыпи и себореи. Исчезновение угрей, обычно, происходит через 3-4 месяца терапии. Выпадение волос, часто сопровождающее себорею, также уменьшается в эти же сроки лечения. Применение препарата Эрика-35 уменьшает легкие проявления гирсутизма (в частности избыточный рост волос на лице) у женщин репродуктивного возраста. Но данный эффект наступает после более длительного лечения.

Наряду с вышеописанным антиандрогенным действием, ципротерона ацетат обладает гестагенным действием.

Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев C_max азитромицина в сыворотке и AUC_0-24 после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2.0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Таблица 1. Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев.

*Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях

¹ - n=21 для AUC_0-8 и Т_1/2

² - C_max, T_max и AUC_{0-24 -} только в первый день

³ - среднее значение (диапазон)

⁴ - Общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней.

SD - стандартное отклонение.

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2.0 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1.0 г).Средние C_max и AUC_0-t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард C_max азитромицина достигались в среднем на 2.5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2.0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя C_max азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC_0-4 – на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя C_max азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC_{0-72 ч} – на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.

В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0.02 мкг/мл до 7% при 2.0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом V_d в равновесном состоянии составляет 31.1 л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.

Таблица 2. Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых*

* Концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг.

¹ - забор образца через 2-4 ч после приема первой дозы.

² - забор образца через 10-12 ч после приема первой дозы

³ - режим дозирования - две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч.

⁴ - забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг.

Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0.01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г снижаются в несколько фаз с T_1/2 59 ч. Длительный T_1/2 считают следствием большого V_d. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1.0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние C_max и AUC_0-120 были соответственно на 5.1 и 4.2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) C_max и AUC_0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ>10 мл/мин не требуется.

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекции дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.

Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.

Ципротерона ацетат

Всасывание

После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его С_max в плазме крови составляет 15 нг/мл и достигается через 1.6 ч после однократного применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет приблизительно 88%.

Распределение

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином в плазме крови. Лишь 3.5-4% общей концентрации ципротерона ацетата остается в несвязанном состоянии. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ не оказывает влияния на связывание ципротерона ацетата с белками плазмы крови. Во время циклового применения максимальная C_ss ципротерона ацетата в плазме крови достигается во второй половине цикла.

Метаболизм

Ципротерона ацетат практически полностью метаболизируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Основной метаболит в плазме крови — 15β-гидроксильное производное. Скорость клиренса из плазмы крови составляет приблизительно 3.6 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке крови снижается двухфазно, с Т_1/2 0.8 ч и 2.3-3.3 дня. Некоторая часть дозы водится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 1:2. Т_1/2 метаболитов составляет 1.8 сут. С учетом длинного Т_1/2 ципротерона ацетата из плазмы крови его кумуляция в плазме крови может наблюдаться на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2-2.5.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. С_max в плазме крови, составляющая приблизительно 71 пкг/мл, достигается через 1.6 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень происходит метаболизм этинилэстрадиола, в результате чего его биодоступность составляет около 45% при приеме внутрь.

Распределение

Этинилэстрадиол связывается с альбумином (приблизительно 98%) и индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. C_ss достигается во второй половине цикла приема, когда концентрация активного вещества в сыворотке крови на 60% выше по сравнению с однократной дозой.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Метаболизируется, главным образом, путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, как свободных, так и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.37 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в 2 фазы с Т_1/2 приблизительно 1 ч и 10-20 ч, соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизменном виде, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет приблизительно 24 ч.

Адекватных контролируемых исследований применения препарата при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.

Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.

Препарат Эрика-35 противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема препарата Эрика-35, препарат следует сразу же отменить.

Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата Эрика-35 противопоказано в период грудного вскармливания.

Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности препарата Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, препарат следует применять только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями. При выборе или модификации антибактериальной терапии следует учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности.

Перед началом лечения следует провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к препарату Зетамакс ретард. Терапия с применением препарата Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При лечении другими макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития аритмий, в частности желудочковые аритмии типа "пируэт". У больных с повышенным риском удлинения реполяризации нельзя полностью исключить сходный эффект азитромицина.

В редких случаях у больных, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и редко, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, после ее прекращения у некоторых больных симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более длительном наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с последующим воздействием антигена не установлена.

При появлении любых признаков аллергической реакции больным следует немедленно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции следует назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматического лечения возможно возобновление симптомов аллергии.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи после назначения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной "колита, ассоциирующегося с антибиотиками", является токсин Clostridium difficile.

Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, необходимо принять соответствующие меры. В легких случаях обычно достаточно отменить антибактериальный препарат. В средне-тяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile.

Если в течение 5 мин после приема препарата у больного развивается рвота, врачу следует рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, т.к. всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому врачу следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы препарата Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется.

Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Эрика-35 необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение индекса массы тела) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев. Женщина должна быть информирована о том, что препарат Эрика-35 не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Если у женщины гирсутизм возник недавно и выражен в значительной степени, должен быть проведен дифференциальный диагноз с целью выявления возможной причины заболевания (андроген-продуцирующая опухоль, дефицит гормонов надпочечников). Если какие-либо из указанных состояний, заболеваний и факторов риска имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КПК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме КПК.

Риск развития венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск существует при первоначальном применении КПК или возобновлении применения одного и того же или разных КПК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп женщин показывают, что этот повышенный риск присутствует, в основном, в течение первых 3 месяцев.

Общий риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих низкодозированные КПК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у женщин, которые не принимают КПК и не беременны, и он остается более низким по сравнению с риском тромбоэмболических осложнений при беременности и родах.

Очень редко ВТЭ может привести к недееспособности или летальному исходу.

Тромбоэмболические осложнения могут возникнуть при применении любых КПК.

Крайне редко при применении КПК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, вен или артерий печени, мозга или сетчатки, брыжеечных, почечных сосудов. Не существует единой точки зрения относительно связи между возникновением этих событий и применением КПК.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают: отек нижней конечности или по ходу вены на нижней конечности, боль или болезненность в нижней конечности только при стоянии или хождении, ощущение тепла в нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии включают: внезапную одышку или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острую боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное сердцебиение; нарушение сердечного ритма.

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны; внезапная спутанность сознания; дезориентация и дизартрия; внезапная полная или частичная потеря зрения; внезапное нарушение походки; головокружение; нарушение координации движений; внезапная сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отек и умеренное посинение конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство тяжести, сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной; дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот; тошнота, рвота; головокружение; выраженная слабость; чувство тревоги; одышка; учащенное сердцебиение; нарушение сердечного ритма.

Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КПК;
• ожирения (ИМТ >30 кг/м²);
• длительной иммобилизации, серьезных хирургических вмешательствах, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить применение КПК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КПК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) должно быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК. Однако связь с приемом КПК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны с патологией шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КПК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КПК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Взаимосвязь между развитием рака молочной железы и приемом КПК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. У женщин, когда-либо принимавших КПК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения КПК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема КПК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью антигипертензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КПК, но их связь с приемом КПК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес при беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КПК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При применении препарата возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КПК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, которая развилась впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

Хотя КПК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КПК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщинам с сахарным диабетом необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время применения препарата.

Эффективность КПК может быть снижена при пропуске таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КПК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение отмены. Если прием КПК проводился в соответствии с указаниями, то беременность маловероятна. Тем не менее, если до этого прием КПК проводился нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то до продолжения приема препарата необходимо исключить беременность.

Влияние на показатели лабораторных тестов

Прием КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияния препарата Эрика-35 на способность управления транспортными средствами и механизмами.

В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с препаратами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Эффекты азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведены в табл. 1, а эффекты других препаратов на фармакокинетику азитромицина – в табл. 2.

Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное влияние на фармакокинетику препаратов, перечисленных в табл. 3. Хотя взаимодействие препарата Зетамакс ретард с другими препаратами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при применении препарата Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы. В связи с этим коррекция доз препаратов, перечисленных в табл. 1, при их одновременном применении с препаратом Зетамакс ретард не рекомендуется.

Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение C_max и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при применении препарата Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз препарата Зетамакс ретард при его одновременном применении с препаратами, перечисленными в табл. 2, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха.

Азитромицин не оказывал влияния на изменение протромбинового времени при однократном приеме варфарина. Тем не менее, при одновременном применении азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта.

В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном применении с азитромицином не требуется.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры лекарственных средств, применяемых одновременно с азитромицином.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации рифабутина через 12 ч после приема последней дозы рифабутина составили 60 нг/мл при одновременном применении с азитромицином и 71 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры азитромицина при одновременном применении с другими лекарственными средствами.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации азитромицина через 1 день после приема последней дозы составили 53 нг/мл при одновременном применении с рифабутином в дозе 300 мг/сут и 49 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже лекарственных средств с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном применении с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение больных:

• дигоксин – повышение концентрации дигоксина;
• эрготамин и дигидроэрготамин – острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;
• мониторинг концентраций циклоспорина, гексобарбитала и фенитоина.

Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Влияние на печеночный метаболизм: взаимодействие может возникнуть с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, фенитоин, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный), что может привести к увеличению клиренса половых гормонов.

Влияние на печеночно-кишечную циркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать печеночно-кишечную циркуляцию эстрогенов, тем самым снижая концентрацию этинилэстрадиола.

Женщинам, которые принимают любой из вышеупомянутых препаратов, следует временно дополнительно использовать метод барьерной контрацепции или выбрать другой метод контрацепции. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов барьерный метод контрацепции следует применять на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При длительном курсе приема препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, следует рассмотреть вопрос о выборе иного метода контрацепции. Женщины, применяющие антибиотики (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые также индуцируют микросомальные ферменты), должны применять барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии. Если период, в течение которого применяется барьерный метод контрацепции, продолжается и после окончания таблеток в упаковке, то таблетки из следующей упаковки препарата необходимо начинать без обычного интервала в приеме.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных препаратов. Соответственно, их концентрация в плазме и в тканях может увеличиваться (например, циклоспорина) или уменьшаться (например, ламотриджина).

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих лекарственных препаратов.

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Данных о серьезных нарушениях в случае передозировки препарата Эрика-35 нет. В случае передозировки могут возникать следующие симптомы: тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическую терапию.