Зетамакс Ретард и Стадол

Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:

• острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
• внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).

• умеренные и сильные боли, включая боли послеоперационного периода, при мигрени и при зубной хирургии;
• для премедикации перед хирургической операцией или наркозом в качестве дополнения к сбалансированной анестезии, а также для обезболивания родов.

Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2 г.

Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат следует принимать натощак по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Действие препарата Стадол, как и действие других сильнодействующих анальгетиков, наступает быстро, поэтому подбор дозы препарата должен проводиться индивидуально в зависимости от клинического ответа.

При обезболивании

При в/м введении обычная рекомендуемая доза составляет 2 мг однократно в том случае, если при появлении сонливости или головокружения больной имеет возможность находиться в положении лежа. При необходимости такую дозу препарата можно повторять с интервалом 3 или 4 ч. В зависимости от тяжести болей лечение эффективно в интервале доз от 1 до 4 мг каждые 3-4 ч.

При в/в введении обычная рекомендуемая доза составляет 1 мг однократно с интервалом 3 или 4 ч по необходимости. В зависимости от тяжести болевого синдрома лечение эффективно в интервале доз от 0.5 до 2 мг каждые 3-4 ч.

При анестезии

Введение перед операцией/наркозом. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Обычная доза составляет 2 мг в/м за 60-90 мин доначала проведения хирургической операции.

При проведении сбалансированной анестезии обычная доза препарата составляет 2 мг в/в незадолго до начала наркоза и/или по 0.5 мг в/в по ходу операции. При таком дробном введении общая доза может быть увеличена до 0.06 мг/кг (4 мг/70 кг) в зависимости от ранее введенных седативных, анальгетических или снотворных препаратов.

Общая доза препарата Стадол может варьировать, однако больным лишь в редких случаях требуется введение менее 4 мг или более 12.5 мг препарата (обычно от 0.6 до 0.8 мг/кг).

Роды

Беременным женщинам с нормальным сроком вынашивания плода в начале родовой деятельности можно ввести 1-2 мг препарата в/в или в/в и повторно ту же дозу через 4 ч. При родах или если роды ожидаются в пределах 4 ч, следует применять другие средства обезболивания. Препарат следует применять с осторожностью при преждевременных родах.

Больным с нарушенной функцией печени или почек (КК менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Исходная доза препарата престарелым больным составляет половину обычной дозы.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам.

Эффективность и безопасность применения препарата Зетамакс ретард у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью), при терминальной почечной недостаточности (СКФ ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, при аритмиях (возможно развитие желудочковых аритмий и удлинение интервала QT).

• повышенная чувствительность к буторфанолу или любому другому компоненту препарата.

При приеме препарата Зетамакс ретард однократно в дозе 2.0 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11.6%), тошнота (3.9%), боль в животе (2.7%), головная боль (1.3%) и рвота (1.1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Зетамакс ретард и препаратов сравнения составляла 17.2% и 9.7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмии* (в т.ч. желудочковая тахикардия и артериальная гипотензия), редко - удлинение интервала QT* и экстрасистолия типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия*, рвота*/диарея*, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит*, панкреатит*, редкие случаи изменения цвета языка*.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит*, острая почечная недостаточность*, кандидоз*.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги*, головная боль*, сонливость*, гиперактивность*, нервозность*, ажитация* и обмороки*, агрессивные реакции* и тревога*.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха* (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени* (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени* и печеночной недостаточности*, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгии*, отеки*, ангионевротический отек*, реакции фоточувствительности*; редко - серьезные кожные реакции* (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия* (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения*, легкая нейтропения*.

Общие реакции: астения, парестезии*, утомляемость*, недомогание*.

Со стороны лабораторных показателей: в клинических исследованиях препарата Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% - снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% - лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменения уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

* нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена.

Практически во всех случаях характер и частота побочных эффектов, наблюдавшихся после введения препарата различными способами, соответствуют тем, которые обычно наблюдаются при применении опиоидных аналгетиков. Причем о каких-либо эффектах неожиданной или необычной токсичности не сообщалось.

Во всех клинических исследованиях по изучению применения препарата Стадол раствора для инъекций или Стадол назальный спрей наиболее частыми побочными эффектами были сонливость (40%), тошнота и/или рвота (7.9%), потливость/влажность (6%).

Частые побочные эффекты (у 1-10% больных)

Ниже перечислены симптомы, которые наблюдались у 1-10% больных, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол при в/в или в/м способе введения.

Общее состояние: астения/сонливость, головные боли, ощущение жара.

Желудочно-кишечный тракт: сухость во рту.

Нервная система: спутанность сознания, ощущение легкости/ эйфория, головокружение.

Сердечно-сосудистая система: повышение/понижение АД.

Редкие побочные эффекты (менее 1% больных)

Ниже перечислены симптомы, отмечавшиеся менее чем у 1% больных во время клинических исследований или в результате применения препарата, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, сильное сердцебиение.

Нервная система: сновидения, волнение, депрессия, тревога, ощущение спокойствия, дизартрия, дисфория, галлюцинации, парез, ощущение холода, эйфория, нервозность.

Зрение: диплопия.

Кожа и кожные структуры: сыпь/крапивница.

Костно-мышечная система: миалгия.

Дыхательная система: замедленное дыхание, обструкция дыхательных путей, поверхностное дыхание.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Хотя анальгетики, относящиеся к классу смешанных агонистов/антагонистов опиоидов, обладают гораздо меньшим потенциалом в плане развития привыкания по сравнению с морфином, сообщалось о случаях злоупотребления всеми этими препаратами. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Стадол эмоционально неустойчивыми больными, а также больным, в истории болезни которых отмеченно злоупотребление лекарственными препаратами.

Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.

В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы Ureaplasma urealyticum.

Буторфанол действует как агонист каппа-опиоидных рецепторов и как смешанный агонист-антагонист мю-опиоидных рецепторов, изменяя на уровне ЦНС восприятия болевых ощущений.

Буторфанола тартрат обладает активностью антагониста опиоидов, которая приблизительно эквивалентна активности налорфина, в 30 раз превышает активность пентазоцина и составляет 1/40 активности налоксона. Клинические исследования продемонстрировали, что по степени подавления дыхания в/в введение 2 мг буторфанола сравнимо с 10 мг морфина; при введении 4 мг буторфанола заметного уровня этого эффекта не отмечается, однако продолжительность эффекта зависит от введенной дозы.

Подавление функции дыхания, вызываемое буторфанолом, снимается налоксоном.

В/в введение буторфанола тартрата и пентазоцина вызывают сходные изменения гемодинамики: повышение давления в легочной артерии, легочного давления заклинивания, конечного диастолического давления в левом желудочке, системного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления. Буторфанол, как и другие смешанные агонисты-антагонисты с высоким сродством к каппа-рецепторам, может вызывать в ряде случаев неприятные психомиметические эффекты.

Время наступления обезболивающего эффекта буторфанола зависит от способа его введения: в пределах нескольких минут после в/в введения и в течение 10-15 мин после в/м инъекции. Максимальное анальгетическое действие наступает в пределах 1-2 ч.

Продолжительность обезболивания зависит от характера боли и от пути введения препарата, однако обычно составляет 3-4 ч при в/м и при в/в способах введения.

Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев C_max азитромицина в сыворотке и AUC_0-24 после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2.0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Таблица 1. Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев.

*Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях

¹ - n=21 для AUC_0-8 и Т_1/2

² - C_max, T_max и AUC_{0-24 -} только в первый день

³ - среднее значение (диапазон)

⁴ - Общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней.

SD - стандартное отклонение.

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2.0 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1.0 г).Средние C_max и AUC_0-t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард C_max азитромицина достигались в среднем на 2.5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2.0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя C_max азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC_0-4 – на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя C_max азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC_{0-72 ч} – на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.

В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0.02 мкг/мл до 7% при 2.0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом V_d в равновесном состоянии составляет 31.1 л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.

Таблица 2. Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых*

* Концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг.

¹ - забор образца через 2-4 ч после приема первой дозы.

² - забор образца через 10-12 ч после приема первой дозы

³ - режим дозирования - две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч.

⁴ - забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг.

Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0.01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г снижаются в несколько фаз с T_1/2 59 ч. Длительный T_1/2 считают следствием большого V_d. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1.0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние C_max и AUC_0-120 были соответственно на 5.1 и 4.2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) C_max и AUC_0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ>10 мл/мин не требуется.

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекции дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.

Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.

Буторфанол быстро всасывается после в/м инъекции. После введения 1 мг C_max буторфанола в плазме крови достигаются через 20-40 мин.

Средние фармакокинетические показатели препарата Стадол 2 мг/мл в различных возрастных группах

Связывание буторфанола с белками сыворотки не зависит от его концентрации в дозовом интервале, используемом в клинической практике (до 7 мг/мл) и составляет приблизительно 80%. Препарат проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и обнаруживается в женском молоке.

Буторфанол подвергается глубокому метаболизму в печени и выделяется из организма в форме окисленных и связанных метаболитов. Менее 5% введенного в/в препарата выделяется с мочой в виде неизмененного исходного вещества.

Буторфанол выделяется из организма с мочой и калом. Основным метаболитом буторфанола, присутствующим в моче, является гидроксибуторфанол (49% введенной дозы). С мочой также выделяются небольшие количества нор-буторфанола (менее 5%).

Адекватных контролируемых исследований применения препарата при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.

Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.

Хорошо контролированных исследований препарата у женщин со сроком беременности до 37 недель не проводилось.

После в/в или в/в введения препарат в малых концентрациях обнаруживается в женском молоке. Однако клиническое значение этого факта не было всесторонне проанализировано.

Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности препарата Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, препарат следует применять только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями. При выборе или модификации антибактериальной терапии следует учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности.

Перед началом лечения следует провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к препарату Зетамакс ретард. Терапия с применением препарата Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При лечении другими макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития аритмий, в частности желудочковые аритмии типа "пируэт". У больных с повышенным риском удлинения реполяризации нельзя полностью исключить сходный эффект азитромицина.

В редких случаях у больных, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и редко, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, после ее прекращения у некоторых больных симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более длительном наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с последующим воздействием антигена не установлена.

При появлении любых признаков аллергической реакции больным следует немедленно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции следует назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматического лечения возможно возобновление симптомов аллергии.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи после назначения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной "колита, ассоциирующегося с антибиотиками", является токсин Clostridium difficile.

Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, необходимо принять соответствующие меры. В легких случаях обычно достаточно отменить антибактериальный препарат. В средне-тяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile.

Если в течение 5 мин после приема препарата у больного развивается рвота, врачу следует рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, т.к. всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому врачу следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы препарата Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется.

Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.

Зависимость от наркотических препаратов

Стадол не рекомендуется применять у больных с зависимостью от наркотиков. Являясь антагонистом опиоидов препарат может вызывать синдром отмены опиоидов. Перед началом применения препарата Стадол такие больные должны пройти специальный курс лечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Стадол у больных, которые в недавнем прошлом неоднократно принимали наркотические анальгетики, поскольку оценить устойчивость больных к действию опиоидов достаточно трудно.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Известны отдельные случаи злоупотребления и привыкания к буторфанола тартрату и относится к лечению хронических болезненных состояний у амбулаторных больных. Большинство случаев возникновения зависимости связано с применением препарата в виде назального спрея, а не инъекционного раствора. В целом, больные, находящиеся на лечении опиоидами в течение длительного срока, подвергаются большому риску попасть в зависимость от препарата Стадол.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Стадол употреблять алкоголь не следует. Одновременное применение препарата Стадол с алкоголем и препаратами, обладающими подавляющим действием на ЦНС (в т.ч., барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты) может усиливать этот эффект.

Черепно-мозговые травмы и внутричерепное давление

Как и другие опиоиды, Стадол у больных с черепно-мозговой травмой может повышать уровень двуокиси углерода в организме, повышать давление спинномозговой жидкости, сужать зрачок и вызывать психические нарушения и таким образом маскировать динамику клинической картины черепно-мозговой травмы.

Подавление функции дыхания

Препараты класса смешанных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов могут подавлять функцию дыхания особенно у больных, которые применяют препараты, влияющие на ЦНС, или страдают заболеваниями ЦНС, или нарушениями функции дыхания.

Заболевания печени и почек

Стадол следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями печени, хотя лабораторные исследования не выявили каких-либо отклонений в анализах при применении препарата. При нарушениях функции почек и печени необходимо внести изменения в схему приема препарата.

Полупериод выведения препарата из организма увеличен у больных со значениями КК менее 30 мл/мин (10.5 ч по сравнению с 5.8 ч у здоровых людей). Тяжелые нарушения функции печени могут способствовать развитию более серьезных побочных эффектов и повышению клинической активности препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Стадол повышает уровень сердечной деятельности, особенно в легочном круге кровообращения, поэтому при остром инфаркте миокарда, при нарушенной функции желудочка или при коронарной недостаточности препарат следует назначать больным только в случаях, когда ожидаемые положительные результаты значительно преобладают над возможным риском.

После введения препарата тяжелая гипертония отмечалась лишь в редких случаях. При развитии гипертензии применение препарата следует прекратить и провести лечение антигипертензивными препаратами. Сообщалось также об эффективности применения налоксона у больных при отсутствии у них зависимости от опиоидов.

Роды и родоразрешение

Сообщалось о случаях развития дистресс-респираторного синдрома/асфиксии у новорожденных, связанных с введением препарата менее чем за 2 ч до родов, а также с многократным введением в сочетании с другими анальгетиками или седативными препаратами или при преждевременных родах.

Гериатрические больные

Помимо несколько сниженного выведения препарата из организма, пожилые больные могут быть более чувствительными к его побочным эффектам, в частности к появлению головокружения.

Применение у детей/подростков

Стадол не рекомендуется применять у больных в возрасте до 18 лет.

Способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами

Сонливость и головокружение, связанные с применением препарата Стадол, могут нарушать способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами.

В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с препаратами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Эффекты азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведены в табл. 1, а эффекты других препаратов на фармакокинетику азитромицина – в табл. 2.

Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное влияние на фармакокинетику препаратов, перечисленных в табл. 3. Хотя взаимодействие препарата Зетамакс ретард с другими препаратами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при применении препарата Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы. В связи с этим коррекция доз препаратов, перечисленных в табл. 1, при их одновременном применении с препаратом Зетамакс ретард не рекомендуется.

Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение C_max и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при применении препарата Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз препарата Зетамакс ретард при его одновременном применении с препаратами, перечисленными в табл. 2, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха.

Азитромицин не оказывал влияния на изменение протромбинового времени при однократном приеме варфарина. Тем не менее, при одновременном применении азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта.

В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном применении с азитромицином не требуется.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры лекарственных средств, применяемых одновременно с азитромицином.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации рифабутина через 12 ч после приема последней дозы рифабутина составили 60 нг/мл при одновременном применении с азитромицином и 71 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры азитромицина при одновременном применении с другими лекарственными средствами.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации азитромицина через 1 день после приема последней дозы составили 53 нг/мл при одновременном применении с рифабутином в дозе 300 мг/сут и 49 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже лекарственных средств с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном применении с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение больных:

• дигоксин – повышение концентрации дигоксина;
• эрготамин и дигидроэрготамин – острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;
• мониторинг концентраций циклоспорина, гексобарбитала и фенитоина.

Одновременное применение препарата Стадол и препаратов, обладающих подавляющим действием на ЦНС (в т.ч. барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты), а также алкоголя, может приводить к усилению этого эффекта.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата и ингибиторов МАО.

Применение при сбалансированной анестезии

Совокупное действие в подавлении функции дыхания всех препаратов, применяемых при общей анестезии и вводимых в/в, может приводить к снижению вентиляции легких или одышке. Поэтому при сбалансированной анестезии Стадол должен применяться только в особых случаях и в качестве дополнительного препарата, а также при поддержке функции дыхания больного.

Введение перед операцией или перед наркозом

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Стадол у больных гипертензией.

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Клинические проявления при передозировках препарата такие же, как и при передозировках опиоидных препаратов. Наиболее серьезными из них являются гиповентиляция легких, а также сердечно-сосудистая недостаточность и/или кома.

При передозировке препаратом наблюдаются симптомы угнетения дыхания, сердечно-сосудистой недостаточности (особенно у предрасположенных больных), подавления ЦНС.

Случаи фатальной передозировки, связанные с применением препарата, отмечались крайне редко. Причем влияния буторфанола тартрата на исход передозировки, применявшегося обычно в сочетании с другими лекарственными средствами, установлено не было.

Специфическими мерами лечения при подозрении на передозировку препарата Стадол являются немедленное создание достаточной вентиляции дыхательных путей, после чего (при необходимости) назначается антагонист опиоидов, например налоксон (внутривенно).