Зефтера и Тимексон

• лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.

При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Лиофилизированный порошок следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.

При разведении 10 мл приготовленного раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором следует осторожно переворачивать вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.

Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних раствор отбраковывают.

Препарат применяют в виде п/к инъекций.

Рекомендуемая доза - по 20 мг глатирамера ацетата (один заполненный раствором препарата шприц для инъекций) 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время дня, минимальный интервал между инъекциями – 24 ч.

Препарат не предназначен для в/в или в/м введения.

В настоящее время данные о длительности курса лечения отсутствуют. Решение о назначении длительного курса лечения должен принимать лечащий врач в каждом конкретном случае.

Пациентам рекомендуется пройти обучение по технике самостоятельного проведения инъекций. Первая инъекция (а также 30 мин после нее) должна проходить под наблюдением квалифицированного специалиста. Для снижения риска появления раздражения или боли в области инъекций каждый раз необходимо менять место инъекции.

Каждый шприц с глатирамера ацетатом предназначен только для однократного применения.

Проспективные, рандомизированные, клинически контролируемые исследования среди детей и подростков не проводились. Тем не менее, немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 до 18 лет, ежедневно получавших глатирамера ацетат п/к, аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых. Нет достоверной информации о возможности применения глатирамера ацетата у детей младше 12 лет для того, чтобы рекомендовать лечение. Таким образом, глатирамера ацетат не должен применяться для данной возрастной группы.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов пожилого возраста не изучались.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Рекомендации для пациентов по применению препарата

1. Следует убедиться в том, что есть все необходимое для инъекции: одноразовый шприц, заполненный раствором препарата, контейнер для использованных шприцев, ватный тампон, смоченный спиртом.
2. Перед инъекцией удалить этикетку с контурной ячейковой упаковки и извлечь одноразовый шприц.
3. Выдержать шприц с раствором при комнатной температуре не менее 20 мин.
4. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
5. Внимательно осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменений цвета раствора препарат не следует применять.
6. Выбрать место для инъекции. Возможные зоны для инъекций обозначены на рис.1 и 2: руки, бедра, ягодицы, живот (следует избегать зоны примерно 5 см вокруг пупка). Не следует проводить инъекцию в болезненные места, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками. Выбирая новое место, можно уменьшить неприятные ощущения и боль во время инъекции. Внутри каждой инъекционной зоны достаточно места для нескольких инъекций. Рекомендуется составить схему мест инъекций и иметь ее при себе. Для инъекций на ягодицах и руках потребуется помощь другого человека.

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

1. Снять защитный колпачок с иглы.
2. Предварительно обработав место инъекции ватным тампоном, смоченным спиртовым раствором, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.3).
3. Располагая иглу шприца перпендикулярно месту инъекции (рис. 4), проколоть кожу и, равномерно надавливая на поршень шприца, ввести его содержимое в место инъекции.

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.
2. Поместить шприц в контейнер для использованных шприцев.

Если пациент забыл ввести препарат Тимексон , необходимо сделать инъекцию немедленно, как только пациент вспомнит об этом. Нельзя вводить двойную дозу препарата.

• указания в анамнезе на аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим цефалоспоринам.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).

• гиперчувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: предрасположенность к развитию аллергических реакций, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, беременность, период грудного вскармливания.

Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8-12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.

Отмена цефтобипрола требовалась при развитии следующих нежелательных эффектов: кожная сыпь (0.6%), тошнота (0.5 %), рвота (0.4 %), реакции повышенной чувствительности (0.3%), гипонатриемия (0.3%).

Таблица 2. Частота (%) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в двух клинических испытаниях фазы 3 с частотой ≥1%

В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила самостоятельно, отмена препарата не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, получавших препарат в виде 120-минутных инфузий (10%), чем в случаях 60-минутных инфузий (14%).

Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при применении цефтобипрола, составила менее 1%.

Большинство данных по безопасности применения глатирамера ацетата 40 мг/мл были накоплены на основании применения препарата глатирамера ацетата 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за время проведения 4 плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз/сут и 1 плацебо-контролируемого исследования применения глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.

Глатирамера ацетат 20 мг/мл (применяется ежедневно)

Наиболее часто в ходе клинических исследований препарата глатирамера ацетата отмечались реакции в месте введения инъекции. Проведенные плацебо-контролируемые исследования показали, что доля пациентов, сообщивших о данных нежелательных явлениях минимум 1 раз в неделю, составляла 70% для препарата глатирамера ацетата и 37% для плацебо. Чаще всего наблюдались покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность.

Реакция, ассоциированная, по крайней мере, с одним или более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайней мере один из симптомов указанной реакции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат, по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо.

Все нежелательные реакции, наиболее часто наблюдаемые у пациентов, получавших глатирамера ацетат, по сравнению с группой плацебо, представлены ниже. Эти данные были получены в ходе 4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 512 пациентов, получавших глатирамера ацетат ежедневно и 509 пациентов, получавших плацебо, в течение 36 месяцев. В трех исследованиях участвовали 269 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, которые получали глатирамера ацетат ежедневно в течение 35 месяцев и 271 пациент из группы плацебо. В четвертом исследовании участвовали 243 пациента (группа глатирамера ацетата) с первым клиническим эпизодом заболевания, у которых был установлен высокий риск развития клинически подтвержденного рассеянного склероза, и 238 пациентов, получавших плацебо. Продолжительность исследования составляла 36 месяцев.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, грипп; часто – бронхит, гастроэнтерит, средний отит, инфекция, вызванная Herpes simplex, ринит, периодонтальный абсцесс, вагинальный кандидоз*; нечасто – абсцесс, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фурункулез, пиелонефрит, инфекция, вызванная Varicella zoster.

Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразования кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: часто - лимфаденопатия*; нечасто - лейкоцитоз, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения, изменение морфологии лимфоцитов.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, подагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыворотке крови.

Нарушение психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто – необычные сновидения, психоз, эйфория, галлюцинации, агрессивность, мания, расстройства личности, суицидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения речи, обмороки, тремор*; нечасто - туннельный синдром запястья, когнитивные расстройства, судороги, дисграфия, дислексия, дистония, нарушение моторных функций, миоклонус, неврит, нейромышечная блокада, нистагм, паралич, паралич малоберцового нерва, ступор, дефект полей зрения.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катаракта, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая брадикардия, пароксизмальная тахикардия, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота*; часто - аноректальные нарушения, запор, кариес, диспепсия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, полипоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректальное кровотечение, увеличение слюнных желез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение показателей печеночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дерматит, узловатая эритема, кожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто - артрит, бурсит, боль в боку, мышечная атрофия, остеоартрит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - гематурия, нефролитиаз, заболевания мочевыделительного тракта, отклонения от лабораторных норм анализа мочи.

Беременность, послеродовое и перинатальное состояние: нечасто - самопроизвольный аборт.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение лабораторных показателей в мазках из канала шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульвовагинальные нарушения.

Прочие: очень часто - астения, боль в груди*, реакции в месте инъекции* ^и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; нечасто – гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, похмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.

* Вероятность развития таких случаев у пациентов, принимавших глатирамера ацетат, составляет более 2% (>2/100) по сравнению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака "*" указывает на разницу, меньшую или равную 2%.
** "Реакции в месте инъекции" (различные виды) включает любые нежелательные явления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.
*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.

В ходе четвертого клинического исследования, указанного выше, после плацебо-контролируемой фазы следовала "открытая" фаза исследования, которая длилась 5 лет. В течение этого исследования не было выявлено изменений установленного ранее профиля безопасности препарата глатирамера ацетата.

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших глатирамера ацетат, при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также в период постмаркетингового применения, были зафиксированы редкие (≥1/10000, но <1/1000) случаи анафилактоидных реакций.

Глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл (применяется 3 раза в неделю)

В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 12 месяцев, оценивалась безопасность препарата глатирамера ацетата (40 мг/мл) у 943 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.

В целом у пациентов, которые принимали глатирамера ацетат 40 мг/мл 3 раза в неделю, нежелательные реакции в месте инъекции совпадали с теми, которые были отмечены при ежедневном введении глатирамера ацетата 20 мг/мл.

В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении глатирамера ацетата 40 мг/мл 3 раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях глатирамера ацетата (35.5% по сравнению с 70% для РМИ и 7.8% по сравнению с 31% для НПИР соответственно).

У 36% пациентов при применении глатирамера ацетата 40 мг/мл по сравнению с 5% пациентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат 40 мг/мл, по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были выявлены НПИР.

При этом были отмечены несколько специфических нежелательных реакций:

• у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по результатам постмаркетингового опыта применения в редких случаях (≥1/10000, но <1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл, таких случаев было 0.3% (нечасто: ≥1/1000, но <1/100);
• ни одного случая некроза в месте инъекции выявлено не было;
• у 2.1% пациентов, получавших глатирамера ацетат 40 мг/мл (часто: ≥1/100, но <1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения препарата глатирамера ацетата в дозе 20 мг/мл;
• у одного пациента (0.1%), получавшего препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл (нечасто: ≥1/1000, но <1/100), наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также редко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл в период постмаркетингового наблюдения.

Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.

Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.

Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.

Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.

Механизм действия глатирамера ацетата у пациентов с рассеянным склерозом (РС) не до конца изучен. Полагают, что глатирамера ацетат изменяет иммунные процессы, предположительно играющие основную роль в патогенезе рассеянного склероза. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований, проведенных с целью изучения патогенеза экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ). ЭАЭ часто используют в качестве экспериментальной модели рассеянного склероза. Исследования, проведенные на животных и с участием пациентов с рассеянным склерозом, показали, что введение глатирамера ацетата вызывает периферическую индукцию и активацию глатирамера ацетат-специфических супрессорных Т-лимфоцитов.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС)

В трех контролируемых исследованиях 269 пациентов получали лечение глатирамера ацетатом. Первое двухлетнее исследование включало 50 пациентов (глатирамера ацетат – 25 пациентов, плацебо – 25 пациентов) с определенным РРРС в соответствии с действовавшими на тот момент времени критериями постановки диагноза и имевших, по крайней мере, 2 обострения заболевания за предыдущие 2 года. Второе исследование включало 251 пациента, получавших лечение в течение 35 месяцев (глатирамера ацетат – 125 пациентов, плацебо – 126 пациентов), третье исследование проводилось в течение 9 месяцев и включало 239 пациентов (глатирамера ацетат – 119 пациентов, плацебо – 120 пациентов), в этом исследовании были те же критерии включения, что и в первых двух исследованиях, и один дополнительный критерий – наличие у пациента по меньшей мере одного очага, накапливающего контраст (Gd+), визуализируемого на T1- взвешенных МРТ изображениях.

В клинических исследованиях было отмечено значимое уменьшение количества обострений у пациентов с РС, получавших лечение глатирамера ацетатом, по сравнению с группой плацебо.

В самом крупном контролируемом исследовании частота обострений в группе глатирамера ацетата по сравнению с группой плацебо снизилась на 32% (1.98 в группе плацебо и 1.34 в группе глатирамера ацетата).

В настоящее время имеются данные о 103 пациентах, получающих лечение глатирамера ацетатом в течение 12 лет.

Глатирамера ацетат также продемонстрировал превосходство над плацебо во влиянии на МРТ параметры, характерные для РРРС.

Нет доказательств того, что лечение глатирамера ацетатом влияет на прогрессирование инвалидизации, продолжительность и тяжесть рецидивов.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата у пациентов с первично- или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Клинически изолированный синдром (КИС)

Было проведено одно плацебо-контролируемое клиническое исследование (КИ), включавшее 481 пациента (глатирамера ацетат – 243 пациента, плацебо – 238 пациента) с достоверным единичным монофокальным неврологическим проявлением и МРТ признаками, более вероятными для РС (по крайней мере 2 очага в головном мозге, более 6 мм в диаметре на Т2-взвешенных МРТ изображениях) (КИС). Пациенты исключались из исследования, если симптом(ы) можно было объяснить любыми другими заболеваниями, нежели РС. После плацебо-контролируемой фазы исследования, пациенты продолжали лечение в открытой фазе (без плацебо): после перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) или после 3 лет лечения, в зависимости от того, что наступит раньше. Открытая фаза лечения продолжалась 2 года, при этом общая продолжительность лечения не должна была превышать 5 лет. Из 243 пациентов, изначально распределенных в группу лечения глатирамера ацетатом, 198 пациентов продолжили терапию в открытой фазе исследования. Из 238 пациентов, изначально распределенных в группу плацебо, 211 пациентов перешли в группу лечения глатирамера ацетатом во время открытой фазы исследования.

Во время плацебо-контролируемой фазы КИ продолжительностью 3 года, глатирамера ацетат статистически достоверно замедлял переход от КИС в клинически диагностируемый РС (в соответствии с критериями Позера), снижая риск трансформации на 45% (Hazard Ratio = 0.55; 95% ДИ [0.40; 0.77], p=0.0005). Доля пациентов, у которых КИС переходил в КДРС, составила 43% в группе плацебо и 25% в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат.

Положительный лечебный эффект по сравнению с плацебо был также продемонстрирован во влиянии на количество новых очагов в головном мозге, визуализируемых на Т2-взвешенных изображениях и объем очагов на Т2-взвешенных изображениях по данным МРТ.

Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения в однократной дозе 500 мг в виде инфузии в течение 60 мин и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий в течение 120 мин каждые 8 ч, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения многократных доз.

Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых

C_max и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг - 1 г. C_ss концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч и каждые 12 ч не вызывают его аккумуляции.

Распределение

Связывание цефтобипрола с белками плазмы составляет 16% и не зависит от его концентрации. V_d в равновесном состоянии составляет 18 л и приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.

Метаболизм

Биотрансформация из цефтобипрола медокарила, который является пролекарством, в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только во время инфузии.

Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4 % от последней.

Выведение

Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции. T_1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозы примерно 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (<1%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2.5 и 3.3 раза больше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК от 30 мл/мин до ≤50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется снижать дозу цефтобипрола. AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтобипрола не изучена. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.

Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не требуется.

Значения системных фармакокинетических параметров цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (C_max на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем % t>МИК (где t - время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата Зефтера в зависимости от пола пациента.

Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента.

Исследований фармакокинетики у пациентов не проводилось. Данные in vitro, а также ограниченные данные, полученные при участии здоровых добровольцев, показывают, что при п/к введении действующее вещество быстро абсорбируется, при этом большая часть его распадается на мелкие фрагменты в подкожной клетчатке.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности или канцерогенности, не указывают на наличие особых вредных факторов для человека, кроме данных, уже включенных в разделы данной инструкции по медицинскому применению препарата. Ввиду отсутствия данных по фармакокинетике, невозможно определить допустимые пределы концентрации у человека в сравнении с животными.

У небольшого количества крыс и обезьян, которым вводили препарат по меньшей мере в течение 6 месяцев, отмечалось отложение иммунных комплексов в почечных клубочках. В 2-летнем исследовании на крысах не наблюдалось отложения иммунных комплексов в почечных клубочках.

У сенсибилизированных животных (морских свинок и мышей) после введения препарата отмечалась анафилаксия. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Токсическое действие в месте инъекции после повторного введения препарата животным относится к распространенным реакциям.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Зефтера при беременности не проводилось.

Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Результаты исследования влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть экстраполированы на соответствующую функцию человека, поэтому препарат Зефтера можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что цефтобипрол выделяется с грудным молоком. Учитывая это, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Исследования на животных не показали репродуктивной токсичности.

Опыт применения препарата у беременных женщин свидетельствует об отсутствии мальформативной или неонатальной токсичности (фетотоксичности). Эпидемиологические данные отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, свидетельствующие о выведении глатирамера ацетата, его метаболитов или антител с грудным молоком, отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении глатирамера ацетата в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для ребенка.

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера следует тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.

Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.

У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.

Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.

При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, возможно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется при лечении таких пациентов требуется осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме препарата Зефтера возможно развитие головокружения, что влияет на способность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Начало лечения препаратом Тимексон должно проводиться под контролем невролога и врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Препарат не показан для первично- или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления нежелательных реакций, в т.ч. немедленных постинъекционных реакций (приливы, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение), возникающих непосредственно после инъекции глатирамера ацетата (см. раздел "Побочное действие"). Большинство этих симптомов непродолжительны, спонтанно разрешаются без последствий.

При развитии серьезных нежелательных реакций пациенту следует немедленно прекратить терапию и обратиться к лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь. Решение о применение симптоматической терапии принимает врач.

Нет доказательств того, что определенные группы пациентов в большой степени подвержены риску возникновения таких реакций. Тем не менее, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением врача на протяжении всего периода лечения.

Было выявлено несколько случаев судорог и/или анафилактоидных или аллергических реакций. Также могут редко встречаться серьезные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилактическая реакция или крапивница). В случае тяжелых реакций необходимо назначить соответствующее лечение и отменить прием препарата.

В сыворотке крови пациентов были обнаружены антитела к глатирамера ацетату. После курса лечения средней продолжительностью 3-4 месяца была зафиксирована их максимальная концентрация, которая впоследствии снижалась и стабилизировалась на уровне, чуть выше базового. Нет данных, что антитела к глатирамера ацетату обладают нейтрализующим действием или оказывают влияние на клиническую эффективность препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек, хотя нет убедительных доказательств, что отложение иммунных комплексов оказывает воздействие на клубочковую фильтрацию.

Шприцы следует хранить в холодильнике при температуре 2-8°С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния глатирамера ацетата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными средствами

Показано, что цефтобипрол обладает минимальной способностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозы. Таким образом, нет оснований ожидать возникновения клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.

Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала.

Не выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.

Фармацевтическое взаимодействие

Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучена. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.

Взаимодействие между глатирамера ацетатом (40 мг/мл) и другими лекарственными препаратами отдельно не оценивалось. Нет данных о взаимодействии с интерфероном бета.

Выявлено увеличение случаев реакции в месте инъекции при одновременном введении препарата глатирамера ацетата в дозе 40 мг/мл с глюкокортикоидами.

В исследовании in vitro было сделано предположение, что глатирамера ацетат имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови и не вытесняется из связи с белком плазмы крови самостоятельно, а также фенитоином или карбамазепином. Тем не менее, поскольку препарат глатирамера ацетат (40 мг/мл) обладает потенциальным воздействием на протеинсвязывающие вещества, необходимо контролировать его одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

В настоящее время нет информации о передозировке цефтобипрола у человека. Максимальная доза, которая была введена в фазе 1 клинических исследований, составила 3 г/сут (1 г каждые 8 ч).

Лечение: при передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Уменьшить концентрацию цефтобипрола в плазме крови можно с помощью гемодиализа.

Получено несколько сообщений о передозировке препарата (до 300 мг глатирамера ацетата). Никаких побочных реакций, кроме перечисленных в разделе "Побочное действие", при этом не наблюдалось.

Лечение: в случае передозировки показано тщательное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее лечение.