Зефтера и Тиопентал

• лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

• общая анестезия при кратковременных хирургических вмешательствах, вводная и базисная общая анестезия (с последующим использованием анальгетиков и миорелаксантов);
• большие эпилептические припадки (grand mal), эпилептический статус;
• профилактика гипоксии мозга (при искусственном кровообращении, нейрохирургических операциях).

При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.

При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Лиофилизированный порошок следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.

При разведении 10 мл приготовленного раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором следует осторожно переворачивать вверх-вниз 5-10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.

Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних раствор отбраковывают.

Внутривенно медленно (во избежание коллапса), у взрослых используют 2-2.5% растворы (реже 5% раствор - используется методика фракционного введения); детям и ослабленным больным пожилого возраста - 1% раствор.

Растворы готовят непосредственно перед употреблением на воде для инъекций.

Приготовленный раствор должен быть абсолютно прозрачным. При быстром введении растворов с концентрацией менее 2% возможно развитие гемолиза. Перед введением проводят премедикацию атропином или метацином.

Взрослым для введения в общую анестезию: пробная доза - 25-75 мг, с последующим наблюдением в течение 60 сек перед введением основной дозы. Вводная общая анестезия - 200-400 мг (по 50-100 мг с интервалом 30-40 сек до достижения желаемого эффекта или однократно из расчета 3-5 мг/кг). Для поддержания анестезии - 50-100 мг.

Для купирования судорог - 75-125 мг в/в в течение 10 мин; при развитии судорог при местной анестезии -125-250 мг в течение 10 мин.

При гипоксии мозга за 1 мин вводят 1.5-3.5 мг/кг до временной остановки кровообращения.

При нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы.

Высшая разовая доза препарата для взрослых в/в - 1 г (50 мл 2% раствора).

Вводить раствор в/в следует медленно, со скоростью не более 1 мл/мин. Вначале обычно вводят 1-2 мл, а через 20-30 сек - остальное количество.

Детям - в/в струйно, медленно в течение 3-5 мин, однократно из расчета 3-5 мг/кг. Перед проведением ингаляционной анестезии без предшествующей премедикации у новорожденных - 3-4 мг/кг, 1-12 мес - 5-8 мг/кг, 1-12 лет - 5-6 мг/кг; для общей анестезии у детей с массой тела 30-50 кг - 4-5 мг/кг. Поддерживающая доза - 25-50 мг. У детей со снижением функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы. Применение препарата для базисной анестезии особенно показано у детей с повышенной нервной возбудимостью и у больных с тиреотоксикозом.

• указания в анамнезе на аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим цефалоспоринам.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).

• гиперчувствительность;
• порфирия, включая острую перемежающуюся (в т.ч. в анамнезе у больного или его ближайших родственников);
• интоксикация этанолом, наркотическими анальгетиками, снотворными и лекарственными средствами для общей анестезии;
• шок;
• астматический статус;
• злокачественная гипертония;
• период лактации.

С осторожностью: хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, выраженные нарушения сократительной функции миокарда, выраженная сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипотония, коллапс, гиповолемия, чрезмерная премедикация, печеночная и/или почечная недостаточность, болезнь Аддисона, микседема, сахарный диабет, анемия, миастения, миотония, мышечная дистрофия, кахексия, лихорадочный синдром, воспалительные заболевания носоглотки, ожирение, беременность, детский возраст.

Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8-12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.

Отмена цефтобипрола требовалась при развитии следующих нежелательных эффектов: кожная сыпь (0.6%), тошнота (0.5 %), рвота (0.4 %), реакции повышенной чувствительности (0.3%), гипонатриемия (0.3%).

Таблица 2. Частота (%) нежелательных эффектов, наблюдавшихся в двух клинических испытаниях фазы 3 с частотой ≥1%

В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила самостоятельно, отмена препарата не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, получавших препарат в виде 120-минутных инфузий (10%), чем в случаях 60-минутных инфузий (14%).

Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при применении цефтобипрола, составила менее 1%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмия, тахикардия, коллапс.

Со стороны дыхательной системы: кашель, чиханье, гиперсекреция бронхиальной слизи, ларингоспазм, бронхоспазм, гиповентиляция легких, диспноэ, угнетение дыхательного центра, апноэ.

Со стороны нервной системы : головная боль, мышечные подергивания, эпилептические припадки, повышение тонуса n.vagus, головокружение, заторможенность, атаксия, антероградная амнезия, сонливость в послеоперационном периоде, тревога, особенно при болях в послеоперационном периоде; редко - послеоперационный делириозный психоз.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, боль в животе в послеоперационном периоде.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд, крапивница, ринит, анафилактический шок, редко - гемолитическая анемия с нарушением функции почек (боли в пояснице, ногах и желудке, тошнота, рвота, потеря аппетита, необычная слабость, жар, бледность кожных покровов).

Прочие: икота.

Местные реакции: при в/в введении - болезненность в месте введения, - тромбофлебит (введение растворов с высокой концентрацией препарата), спазм сосуда и тромбоз в месте инъекции, раздражение тканей в месте инъекции (гиперемия и шелушение кожи), некроз; поражение нервов, подходящих к месту инъекции.

Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.

Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.

Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.

Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.

Относится к списку сильнодействующих веществ (список №1).

Средство для неингаляционной общей анестезии ультракороткого действия, производное тиобарбитуровой кислоты. Обладает выраженной снотворной, и слабыми миорелаксирующей и анальгезирующей активностью. Замедляет время открытия ГАМК-зависимых каналов на постсинаптической мембране нейронов головного мозга, удлиняет время входа ионов хлора внутрь нервной клетки и вызывает гиперполяризацию мембраны. Подавляет возбуждающее действие аминокислот (аспартата и глутамата). В больших дозах, непосредственно активируя ГАМК-рецепторы, оказывает ГАМК-стимулирующее действие. Обладает противосудорожной активностью, повышая порог возбудимости нейронов и блокируя проведение и распространение судорожного импульса в головном мозге. Способствует миорелаксации, подавляя полисинаптические рефлексы и замедляя проведение по вставочным нейронам спинного мозга. Снижает интенсивность метаболических процессов в головном мозге. Оказывает снотворное действие, которое проявляется ускорением процесса засыпания и изменением структуры сна. Угнетает (дозозависимо) дыхательный центр и уменьшает его чувствительность к углекислому газу. Оказывает (дозозависимо) кардиодепрессивное действие: уменьшает ударный и минутный объемы крови, артериальное давление. Увеличивает емкость венозного русла, снижает печеночный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Оказывает возбуждающее влияние на n.vagus и может вызывать ларингоспазм, обильную секрецию слизи. После внутривенного введения общая анестезия развивается через 30-40 сек; после ректального - через 8-10 мин, характеризуется кратковременностью (после введения однократной дозы общая анестезия продолжается 10-30 мин) и пробуждением с некоторой сонливостью и ретроградной амнезией. При выходе из общей анестезии анальгезирующее действие прекращается одновременно с пробуждением больного.

Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения в однократной дозе 500 мг в виде инфузии в течение 60 мин и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий в течение 120 мин каждые 8 ч, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения многократных доз.

Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых

C_max и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг - 1 г. C_ss концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч и каждые 12 ч не вызывают его аккумуляции.

Распределение

Связывание цефтобипрола с белками плазмы составляет 16% и не зависит от его концентрации. V_d в равновесном состоянии составляет 18 л и приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.

Метаболизм

Биотрансформация из цефтобипрола медокарила, который является пролекарством, в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только во время инфузии.

Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4 % от последней.

Выведение

Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции. T_1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозы примерно 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (<1%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2.5 и 3.3 раза больше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК от 30 мл/мин до ≤50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется снижать дозу цефтобипрола. AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтобипрола не изучена. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.

Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не требуется.

Значения системных фармакокинетических параметров цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (C_max на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем % t>МИК (где t - время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата Зефтера в зависимости от пола пациента.

Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента.

При внутривенном введении быстро проникает в головной мозг, скелетные мышцы, почки, печень и жировую ткань. Время наступления C_max - в течение 30 сек (мозг), 15-30 мин (мышцы). В жировых депо концентрация препарата в 6-12 раз выше, чем в плазме крови. V_d-1.7-2.5 л/кг, во время беременности - 4.1 л/кг, у пациентов с ожирением - 7.9 л/кг. Связь с белками плазмы - 76-86 %. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в основном в печени, с образованием неактивных метаболитов, 3-5 % от дозы десульфируется до пентобарбитала, незначительная часть инактивируется в почках и головном мозге.

T_1/2 в фазе распределения - 5-9 мин, в фазе элиминации - 3-8 ч (возможно удлинение до 10-12 ч; во время беременности - до 26.1 ч, у пациентов с ожирением - до 27.5 ч), у детей - 6.1 ч. Клиренс - 1.6-4.3 мл/кг/мин, во время беременности - 286 мл/мин. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации. При повторном введении кумулируется (связано с накоплением в жировой ткани).

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения препарата Зефтера при беременности не проводилось.

Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Результаты исследования влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть экстраполированы на соответствующую функцию человека, поэтому препарат Зефтера можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что цефтобипрол выделяется с грудным молоком. Учитывая это, при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

У беременных женщин применять препарат только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат противопоказан в период лактации.

С осторожностью применять в детском возрасте.

Детям - в/в струйно, медленно в течение 3-5 мин, однократно из расчета 3-5 мг/кг. Перед проведением ингаляционной анестезии без предшествующей премедикации у новорожденных - 3-4 мг/кг, 1-12 мес - 5-8 мг/кг, 1-12 лет - 5-6 мг/кг; для общей анестезии у детей с массой тела 30-50 кг - 4-5 мг/кг. Поддерживающая доза - 25-50 мг. У детей со снижением функции почек (КК менее 10 мл/мин) - 75% средней дозы. Применение препарата для базисной анестезии особенно показано у детей с повышенной нервной возбудимостью

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера следует тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.

Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.

У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.

Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.

При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, возможно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется при лечении таких пациентов требуется осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме препарата Зефтера возможно развитие головокружения, что влияет на способность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Применять только в условиях специализированного отделения анестезиологами-реаниматологами, при наличии средств для поддержания сердечной деятельности и обеспечения проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких. Следует учитывать, что достижение и поддержание общей анестезии требуемой глубины и длительности зависит и от количества препарата, и от индивидуальной чувствительности к нему больного.

При воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей показано обеспечение проходимости верхних дыхательных путей, вплоть до интубации трахеи.

Непреднамеренное внутриартериальное введение вызывает мгновенный спазм сосуда, сопровождающийся нарушением кровообращения дистальнее места инъекции (возможен тромбоз основного сосуда с последующим развитием некроза, гангрены). Первый признак его у больных, находящихся в сознании: жалобы на ощущение жжения, распространяющееся по ходу артерии; у пациентов в состоянии общей анестезии первые симптомы - транзиторное побледнение, пятнистый цианоз или темная окраска кожи.

Лечение: прекратить введение; ввести внутриартериально в место поражения раствор гепарина с последующей антикоагулянтной терапией; раствор глюкокортикостероида с последующей системной терапией; провести симпатическую блокаду или блокаду плечевого нервного сплетения (внутриартериальное введение проката).

При химическом раздражении тканей (связано с высоким значением рН раствора (10-11) в случае попадания раствора под кожу, с целью быстрого рассасывания инфильтрата вводят местный анестетик и проводят согревание (активация местного кровообращения). Признак экстравазации - подкожное набухание.

В случае внутривенного струйного введения детям младше 18 лет необходим тщательный контроль состояния пациента с целью своевременного выявления симптомов угнетения дыхания, гемолиза, снижения артериального давления, экстравазаций.

Анестезирующий эффект ненадежен у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Следует уменьшить дозу у больных, принимающих дигоксин, диуретики; у больных, которые в премедикации получали морфин, а также после введения атропина, диазепама.

Премедикация - любым из общепринятых лекарственных средств, за исключением производных фенотиазина.

При продолжительной анестезии, когда снотворный эффект, вызванный тиопенталом натрия поддерживается внутривенным применением анестетиков длительного действия и/или ингаляционных анестетиков, в связи с опасностью кумулятивного эффекта доза тиопентала натрия не должна превышать 1 г.

Можно применять в сочетании с миорелаксантами при условии проведения искусственной вентиляции легких.

Тиопентал натрия не влияет на тонус беременной матки. После в/в введения максимальная концентрация в пупочном канатике отмечается через 2-3 мин. Максимально допустимая доза - 250 мг. При использовании в акушерско-гинекологической хирургии может вызывать угнетение ЦНС у новорожденных.

Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными средствами

Показано, что цефтобипрол обладает минимальной способностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозы. Таким образом, нет оснований ожидать возникновения клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.

Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала.

Не выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.

Фармацевтическое взаимодействие

Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучена. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.

Совместное применение с этанолом и лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, приводит к взаимному усилению фармакологического действия (как к значительному угнетению центральной нервной системы, функции дыхания, усилению гипотензивного эффекта, так и степени анестезии); с магния сульфатом - усиление угнетающего действия на центральную нервную систему; с гангиоблокаторами, диуретиками и др. гипотензивными лекарственными средствами - усиление гипотензивного действия; метотрексатом - усиление токсического действия последнего.

Снижает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), гризеофульвина, контрацептивов, ГКС.

Усиливает эффект лекарственных средств, способствующих развитию гипотермии. Проявляет антагонизм с бемегридом.

Кетамин повышает риск снижения артериального давления и подавления дыхания, удлиняет время восстановления функций после выхода из общей анестезии.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (пробенецид) и Н₁-гистаминоблокаторы усиливают эффект; аминофиллин, аналептики, некоторые антидепрессанты - ослабляют.

Диазоксид повышает риск снижения артериального давления.

Фармацевтически несовместим с антибиотиками (амикацин, бензилпенициллин, цефапирин), анксиолитическими лекарственными средствами (транквилизаторами), миорелаксантами (суксаметоний, тубокурарин), наркотическими анальгетиками (кодеин, морфин), эфедрином, эпинефрином, аскорбиновой кислотой, дипиридамолом, хлорпромазином, кетамином, атропином, скополамином и тубокурарина хлоридом (не следует смешивать в одном шприце и вводить через одну иглу с кислыми растворами).

В настоящее время нет информации о передозировке цефтобипрола у человека. Максимальная доза, которая была введена в фазе 1 клинических исследований, составила 3 г/сут (1 г каждые 8 ч).

Лечение: при передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Уменьшить концентрацию цефтобипрола в плазме крови можно с помощью гемодиализа.

Симптомы: угнетение ЦНС, судороги, мышечная гиперреактивность, угнетение дыхания вплоть до апноэ, ларингоспазм, водно-электролитные нарушения, выраженное снижение артериального давления, снижение общего периферического сосудистого сопротивления (токсическое действие при передозировке начинается с первых секунд), тахикардия; постнаркозный делирий. При очень высокой дозе: отек легких, циркуляторный коллапс, остановка сердца.

Лечение: антидот - бемегрид. При остановке дыхания - искусственная вентиляция легких, 100 % кислород; при ларингоспазме - миорелаксанты и 100% кислород под давлением; при коллапсе или выраженном снижении АД - плазмозамещаюшие растворы, введение вазопрессорных лекарственных средств и/или препаратов с положительным инотропным действием. При судорогах - в/в введение диазепама; при их неэффективности - ИВЛ и миорелаксанты.