Зеффикс и Фемисс Виджина

• хронический вирусный гепатит В на фоне репликации вируса гепатита B.

Зеффикс принимают внутрь вне зависимости от времени приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

При почечной недостаточности у пациентов с КК менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять Зеффикс в форме раствора для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 ч и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса в соответствии с КК, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Зеффикс при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической невропатии, во II и III триместрах беременности, в периоде лактации и детям в возрасте до 2 лет.

Венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда, инсульт); предвестники тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наличие множественных факторов или высокая степень выраженности одного из факторов риска развития венозного или артериального тромбоза, тромбоэмболии; неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше); панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией; тяжелая дислипопротеинемия; печеночная недостаточность, острые или тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе; гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозреваемые); вагинальное кровотечение неясной этиологии; беременность (в т.ч. предполагаемая); период лактации (грудного вскармливания); курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет/сут); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; девочки-подростки в возрасте до 18 лет (данные об эффективности и безопасности применения препарата отсутствуют); повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если при применении препарата (как и других КПК) возникает любое из перечисленных выше заболеваний (состояний), следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в относительно раннем возрасте); ожирение (ИМТ >25 кг/м² и <30 кг/м²); дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионевротический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%,<10%; иногда - ≥0.1%, 1%; редко - ≥0.01%, <0.1%; очень редко - <0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея; очень часто - повышение АЛТ.

Повышение уровней АЛТ чаще наблюдалось после лечения Зеффиксом, чем после приема плацебо. Следует отметить, однако, что в контролируемых клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с компенсированной функцией печени, между группами Зеффикса и группами плацебо не было существенных различий в частоте посттерапевтического клинически значимого повышения уровней АЛТ, сопровождавшегося повышением уровней билирубина и/или признаками печеночной недостаточности. Связь между этими проявлениями рецидива гепатита с лечением Зеффиксом или с предсуществующей ВИЧ-инфекцией не установлена.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение КФК; очень редко - мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Прочие: общее недомогание, утомляемость, головная боль, инфекции дыхательных путей.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших Зеффикс или плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью, однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.

Зеффикс хорошо переносится пациентами с хроническим гепатитом В.

Связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол или других комбинированных контрацептивных препаратов, приведены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная и артериальная тромбоэмболия.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

Со стороны пищеварительной системы: болезнь Крона, язвенный колит.

Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу.

Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген.

Контрацептивный эффект препарата, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.

Дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

Помимо контрацептивных свойств препарат обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

Прием контрацептивных препаратов с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для контрацептивных препаратов с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.

Всасывание

После приема внутрь ламивудин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. C_max в сыворотке крови достигается в среднем приблизительно через 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах (100 мг 1 раз/сут) C_max составляет 1.1-1.5 мкг/мл, C_min - 0.015-0.2 мкг/мл.

Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения C_max и снижению ее величины (до 47%). При этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время").

Распределение

При в/в введении ламивудина V_d составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.

Метаболизм

В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет, в среднем, около 0.3 л/ч/кг. T_1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса необходимо снижать.

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при КК более 50 мл/мин.

У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.

Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет 3 мг/ кг 1 раз/сут (максимально до 100 мг/сут) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Дезогестрел

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. C_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т_1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. C_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно.

Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Применение ламивудина при беременности во II и III триместрах возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке значительно не отличается от концентрации его в сыворотке (1 мкг/мл). Исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании.

Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных, получающих Зеффикс, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

В экспериментальных исследованиях на животных у ламивудина не обнаружено признаков тератогенности и влияния на фертильность. Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.

Применение препарата при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения препарата следует прекратить его прием.

Препарат может влиять на лактацию, т.к. комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь снижают количество и изменяют состав грудного молока. Поэтому препарат не рекомендуется применять до тех пор, пока кормящая мать полностью не прекратит грудное вскармливание. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или продукты их обмена могут выделяться с грудным молоком.

С осторожностью следует назначать препарат детям до 2 лет.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

Зеффикс в форме раствора для приема внутрь применяется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток.

Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными биохимическими показателями (АЛТ, АСТ), отсутствием ДНК-вируса гепатита В в крови и сероконверсией HBeAg и/или HBsAg (не ранее чем через 3 мес после наступления сероконверсии). Отмена Зеффикса также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (отсутствие положительной динамики в течение 6 мес лечения или симптомы обострения гепатита).

При отмене Зеффикса пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления симптомов обострения гепатита.

Прекращение терапии не рекомендуется при наличии симптомов печеночной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены Зеффикса.

После прекращения лечения Зеффиксом необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность печеночных трансаминаз и содержание билирубина) на протяжении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

Пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 мес после прекращения лечения по какой-либо причине. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности следует контролировать более тщательно.

Данные о применении ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны.

При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции вирусного гепатита B (YMDD-штамм) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита.

При лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, необходимо сохранять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи гепатита В другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При необходимости применения препарата у пациентов с сахарным диабетом следует иметь в виду, что каждая доза раствора для приема внутрь (100 мг/20 мл) содержит 4 г сахарозы.

Использование в педиатрии

Рекомендаций для определения эффективной и безопасной дозы у детей младше 2 лет в настоящее время недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск применения препарата. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.

Заболевания сердца и сосудов

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и увеличением риска артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Данные заболевания наблюдаются крайне редко. Применение любого комбинированного контрацептивного препарата связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих комбинированный контрацептивный препарат более 1 года.

При применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол имеется повышенный (почти в 2 раза) риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, содержащими в качестве гестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон.

Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

На данный момент нет однозначного мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в этиологии развития венозной тромбоэмболии.

При подозрении на наследственную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям женщину следует направить на консультацию к специалисту перед принятием решения о назначении любых гормональных контрацептивных препаратов.

Факторами риска развития венозного и артериального тромбоза, тромбоэмболии являются: возраст старше 35 лет, авиаперелеты длительностью более 4 ч (особенно при наличии других факторов риска), избыточная масса тела ИМТ более 30 кг/м²). Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска: длительная иммобилизация; расширенные оперативные вмешательства; нейрохирургические операции; оперативные вмешательства в области таза или на нижних конечностях; тяжелая травма; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); другие состояния/заболевания, связанные с развитием венозного тромбоза (онкологические заболевания, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), серповидно-клеточная анемия).

При длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить применение препарата, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 недели до операции, и не возобновлять прием в течение 2 недель после полной реабилитации. Для предупреждения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, показана антитромботическая терапия.

Повышен риск развития венозной тромбоэмболии как при первичном применении комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь, так и при возобновлении приема препарата после перерыва длительностью 4 недели и более. Развитие венозной тромбоэмболии может приводить к летальному исходу в 1-2% случаях.

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать: односторонний отек нижней конечности, в т.ч. ступни, или по ходу пораженной вены; боль в нижней конечности или болезненность при прикосновении к нижней конечности, которые могут ощущаться в положении стоя или при ходьбе; ощущение тепла в больной конечности, покраснение или обесцвечивание кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: внезапный приступ затруднения дыхания или учащенного дыхания неустановленной этиологии; внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем; резкая боль в груди; ощущение сильной слабости или головокружения; учащенный или нерегулярный сердечный ритм. Некоторые из этих симптомов (например, затруднение дыхания, кашель) неспецифические, что может затруднять постановку диагноза. Возможна постановка диагноза более часто встречающегося или менее опасного заболевания (например, инфекционное заболевание дыхательных путей). Другие признаки закупорки сосуда: внезапная боль, отек и посинение конечности. В случае возникновения закупорки сосуда глаза симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать вплоть до полной потери зрения. Иногда полная потеря зрения может возникать внезапно. Эпидемиологические исследования выявили связь между применением комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь и повышенным риском развития артериального тромбоза (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальному исходу.

Факторами высокого риска развития артериального тромбоза являются: возраст старше 35 лет; курение; артериальная гипертензия; избыточная масса тела (ИМТ более 30 кг/м²); наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); мигрень; другие состояния/заболевания, связанные с развитием нежелательных явлений со стороны сосудов (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок клапана сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и СКВ).

Женщинам, принимающим комбинированные контрацептивные препараты, рекомендуется воздерживаться от курения. Курящим женщинам старше 35 лет не следует принимать комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь.

Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.

Увеличение частоты и интенсивности мигрени при приеме комбинированных контрацептивных препаратов (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) является основанием для отмены препарата.

Симптомы нарушений мозгового кровообращения: внезапное онемение или слабость лицевых мышц, рук или ног, поражающее одну сторону или часть тела; внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движения; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз; внезапная сильная или длительная головная боль неизвестной этиологии; потеря сознания или выраженная слабость с судорогами или без. Временные симптомы могут указывать на развитие транзитной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство сдавления, тяжести или переполнения в груди; боль в руке или ниже грудины; неприятное ощущение (дискомфорт), отдающее в спину, челюсть, горло, руку, в область желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или чувство удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильная усталость, тревога или затруднение дыхания; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при сочетании нескольких факторов риска развития этих осложнений.

Биохимическими показателями, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу являются резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные смешения различных факторов, таких как скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая более редкое использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи.

Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1.24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены комбинированного контрацептивного препарата. Т.к. рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Повышение риска развития рака молочной железы может быть как следствием медицинского наблюдения и более ранней диагностикой рака у женщин, принимающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь (у них выявляются более ранние стадии рака, чем у женщин, никогда не принимавших комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь), биологическим действием комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь или сочетанием этих двух факторов.

Крайне редко при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, принимающей комбинацию дезогестрел+этинилэстрадиол, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Другие заболевания

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, возможно увеличение риска панкреатита при приеме препарата.

Если у женщины, получающей препарат, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить данный препарат и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда при проведении антигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема препарата.

Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, (наследственный) ангионевротический отек развиваются или усугубляются как при беременности, так и при приеме комбинированных контрацептивных препаратов, однако доказательства в отношении применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол являются неубедительными.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены препарата.

Хотя применение препарата может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, тщательный контроль концентрации глюкозы крови необходим, особенно в течение первых месяцев приема комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь.

Имеются данные о наличии связи между приемом комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и болезнью Крона и язвенным колитом.

Иногда при приеме препарата может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она ранее отмечалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-облучения из других источников при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата необходимо собрать у пациентки подробный медицинский анамнез (в т.ч. семейный) и провести тщательное обследование, учитывая противопоказания и предостережения. Важно повторять периодические медицинские обследования, т.к. заболевания, являющиеся противопоказаниями к приему препарата (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе) могут впервые проявиться во время приема препарата. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 месяцев). В любом случае особое внимание следует уделять измерению АД, обследованию молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки.

Следует сообщить женщине, что комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может уменьшаться в случае пропуска приема препарата, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых лекарственных препаратов.

Нерегулярные кровянистые выделения

При приеме препарата, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования, для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если применение препарата проводилось согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности и обратиться к врачу.

Лабораторные исследования

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не отмечено.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов (триметоприм). Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина). Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с интерфероном альфа, а также с иммунодепрессантами (например, с циклоспорином А).

При одновременном назначении ламивудина и залцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (комбинация не рекомендуется).

Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической невропатии.

Взаимодействие между комбинированными контрацептивными препаратами для приема внутрь и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 недель после отмены препарата. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например, презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции. В случае окончания цикла применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного перерыва.

Описаны случаи снижения эффективности контрацепции при одновременном применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклин. Во время применения антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии.

Совместное применение аторвастатина и некоторых комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.

Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.

Препарат снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических препаратов, клофибрата и ГКС.

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрацию в плазме крови и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению одновременно принимаемых лекарственных средств.

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы.

Лечение: рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля, контроль состояния пациента и проведение стандартной поддерживающей терапии. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.