Зеффикс и Магнерот

• хронический вирусный гепатит В на фоне репликации вируса гепатита B.

Установленный дефицит магния, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями, сопровождающийся такими симптомами, как:

• повышенная раздражительность;
• незначительные нарушения сна;
• желудочно-кишечные спазмы;
• учащенное сердцебиение;
• повышенная утомляемость;
• боли и спазмы мышц;
• ощущение покалывания в мышцах.

Если через месяц лечения отсутствует уменьшение этих симптомов, продолжение лечения нецелесообразно.

Зеффикс принимают внутрь вне зависимости от времени приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

При почечной недостаточности у пациентов с КК менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять Зеффикс в форме раствора для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 ч и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса в соответствии с КК, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Препарат принимают внутрь до еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 2 таб. 3 раза/сут в течение 7 дней, затем по 1 таб. 2-3 раза/сут ежедневно.

Продолжительность курса лечения - 4 недели. Лечение следует прекратить сразу после нормализации концентрации магния в крови.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение препарата у пациентов с циррозом печени и асцитом противопоказано.

Безопасность и эффективность препарата Магнерот у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Зеффикс при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической невропатии, во II и III триместрах беременности, в периоде лактации и детям в возрасте до 2 лет.

• повышенная чувствительность к магния оротату или любому из вспомогательных веществ препарата;
• мочекаменная болезнь;
• нарушения функции почек;
• предрасположенность к образованию кальциево-магниево-аммониево-фосфатных камней;
• миастения гравис;
• AV-блокада;
• цирроз печени с асцитом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%,<10%; иногда - ≥0.1%, 1%; редко - ≥0.01%, <0.1%; очень редко - <0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея; очень часто - повышение АЛТ.

Повышение уровней АЛТ чаще наблюдалось после лечения Зеффиксом, чем после приема плацебо. Следует отметить, однако, что в контролируемых клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с компенсированной функцией печени, между группами Зеффикса и группами плацебо не было существенных различий в частоте посттерапевтического клинически значимого повышения уровней АЛТ, сопровождавшегося повышением уровней билирубина и/или признаками печеночной недостаточности. Связь между этими проявлениями рецидива гепатита с лечением Зеффиксом или с предсуществующей ВИЧ-инфекцией не установлена.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение КФК; очень редко - мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Прочие: общее недомогание, утомляемость, головная боль, инфекции дыхательных путей.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших Зеффикс или плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью, однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.

Зеффикс хорошо переносится пациентами с хроническим гепатитом В.

Частота нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - неустойчивый стул, диарея при приеме высоких доз. Обычно проходят самостоятельно при уменьшении дозы препарата.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза/риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу.

Фармакодинамика

Магний, как важный внутриклеточный катион, необходим для более чем 300 ферментативных реакций, регуляции проницаемости клеток и нервно-мышечной возбудимости. Участвует в обмене белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот, необходим для обеспечения многих энергетических процессов. Магний важен для стабилизации мембран, нервной проводимости, деятельности кальциевых каналов и механизма переноса ионов.

Помимо лечения симптомов дефицита магния путем восстановления физиологических условий, при приеме магния следует отметить следующие клинические эффекты: магний проявляет курареподобный эффект на холинергические нервные окончания, т.к. высвобождение ацетилхолина снижается; магний и кальций обладают частично синергическим действием на организм, но магний также может действовать как "физиологический антагонист кальция" за счет конкурентного ингибирования кальция в местах его связывания.

Оротовая кислота участвует в процессе обмена веществ. Кроме того, оротовая кислота необходима для фиксации магния на АТФ в клетке и проявления его действия. Оротовая кислота - ключевое промежуточное соединение в биосинтетическом пути метаболизма пиримидинов.

Всасывание

После приема внутрь ламивудин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. C_max в сыворотке крови достигается в среднем приблизительно через 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах (100 мг 1 раз/сут) C_max составляет 1.1-1.5 мкг/мл, C_min - 0.015-0.2 мкг/мл.

Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения C_max и снижению ее величины (до 47%). При этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время").

Распределение

При в/в введении ламивудина V_d составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.

Метаболизм

В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет, в среднем, около 0.3 л/ч/кг. T_1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса необходимо снижать.

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при КК более 50 мл/мин.

У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.

Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет 3 мг/ кг 1 раз/сут (максимально до 100 мг/сут) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Магния оротата дигидрат - органическая соль двух субстанций (магния и оротовой кислоты), которые входят в состав организма. Оба компонента - магний и оротовая кислота - являются физиологическими компонентами, которые встречаются во всех живых клетках.

Всасывание

Магний и оротовая кислота всасываются в кишечнике. Абсорбция магния происходит преимущественно в подвздошной и толстой кишке, всасывается примерно 35-40% принятой дозы. Гипомагниемия стимулирует всасывание ионов магния. Всасывание оротовой кислоты в кишечнике составляет от 5% до 6%. Присутствие солей оротовой кислоты способствует улучшению всасывания магния.

Распределение

В зависимости от состояния магниевого статуса энтерально абсорбируемый магний может распределяться между центральными (плазма, межклеточная жидкость) и глубокими компартментами (клетки, кости) или выводиться почками. Примерно 60% магния содержится в костях, 20% - в мышцах, 2% - в мягких тканях, 0.5% - в эритроцитах и 0.3% - в сыворотке крови. Доля внутриклеточного свободного магния составляет всего 1-3%. Оставшаяся доля магния связана с АТФ, нуклеотидами, мембраносвязанными белками, субклеточными органеллами. Оротовая кислота при приеме внутрь преимущественно захватывается и метаболизируется клетками печени; лишь небольшая доля, <1%, связывается с белками.

Метаболизм

Магний не подвергается метаболической деградации. Экзогенно введенный магний подвергается взаимному обмену с эндогенными депо.

Оротовая кислота быстро выводится из кровотока, накапливается в печени, где включается в синтез нуклеотидов.

Выведение

Т_1/2 магния составляет около 180 дней. Магний в основном выводится почками; только небольшое количество выделяется с потом и грудным молоком или секвестрированными клетками. Выведение магния почками уменьшается при его дефиците и увеличивается при его избытке. В случае полного заполнения депо магния почечная элиминация перорально введенного магния равна степени абсорбции.

Оротат в основном вступает в путь синтеза пиримидиновых нуклеотидов либо разлагается на аспартат и СО₂. Небольшое его количество попадает в грудное молоко, а также выводится почками.

Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно.

Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Применение ламивудина при беременности во II и III триместрах возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке значительно не отличается от концентрации его в сыворотке (1 мкг/мл). Исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании.

Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных, получающих Зеффикс, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

В экспериментальных исследованиях на животных у ламивудина не обнаружено признаков тератогенности и влияния на фертильность. Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.

Беременность

Клинические исследования и имеющийся опыт применения дополнительного применения магния не выявили неблагоприятного влияния на плод. Допускается применение препарата Магнерот в период беременности только по рекомендации врача.

Период грудного вскармливания

Магний проникает в грудное молоко. Следует избегать применения препарата в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные экспериментальных исследований не содержат указаний на репродуктивную токсичность магния.

С осторожностью следует назначать препарат детям до 2 лет.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования.

Зеффикс в форме раствора для приема внутрь применяется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток.

Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными биохимическими показателями (АЛТ, АСТ), отсутствием ДНК-вируса гепатита В в крови и сероконверсией HBeAg и/или HBsAg (не ранее чем через 3 мес после наступления сероконверсии). Отмена Зеффикса также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (отсутствие положительной динамики в течение 6 мес лечения или симптомы обострения гепатита).

При отмене Зеффикса пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления симптомов обострения гепатита.

Прекращение терапии не рекомендуется при наличии симптомов печеночной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены Зеффикса.

После прекращения лечения Зеффиксом необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность печеночных трансаминаз и содержание билирубина) на протяжении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

Пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 мес после прекращения лечения по какой-либо причине. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности следует контролировать более тщательно.

Данные о применении ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны.

При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции вирусного гепатита B (YMDD-штамм) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита.

При лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, необходимо сохранять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи гепатита В другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При необходимости применения препарата у пациентов с сахарным диабетом следует иметь в виду, что каждая доза раствора для приема внутрь (100 мг/20 мл) содержит 4 г сахарозы.

Использование в педиатрии

Рекомендаций для определения эффективной и безопасной дозы у детей младше 2 лет в настоящее время недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией его применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Магния оротат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов (триметоприм). Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина). Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с интерфероном альфа, а также с иммунодепрессантами (например, с циклоспорином А).

При одновременном назначении ламивудина и залцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (комбинация не рекомендуется).

Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической невропатии.

При одновременном приеме магнийсодержащих препаратов с препаратами железа, натрия фторида и тетрациклинами может снижаться абсорбция последних. Кроме того, аминохинолины, хинидин, пеницилламин не следует вводить одновременно с препаратами магния. Поэтому следует принимать эти препараты с интервалом 2-3 ч.

Пероральные контрацептивы, диуретики, миорелаксанты, глюкокортикоиды, инсулин снижают эффект препарата.

Магния оротат следует применять с осторожностью, если пациент принимает магнийсодержащие препараты, такие как антациды или слабительные, или калийсберегающие диуретики, или лекарственные препараты, содержащие кальций. При одновременном применении с препаратами, содержащими алюминий, может увеличиваться всасывание алюминия в организме.

Магния оротат следует принимать с осторожностью при одновременном применении с сердечными гликозидами, поскольку одновременное применение может нарушать всасывание сердечных гликозидов.

Некоторые антибиотики (аминогликозиды), цисплатин и циклоспорин А могут приводить к повышенной экскреции магния.

Некоторые мочегонные средства (тиазиды и фуросемид), цетуксимаб и эрлотиниб, ингибиторы протонового насоса (омепразол и пантопразол), фоскарнет, пентамидин, рапамицин и амфотерицин В могут вызвать дефицит магния и, таким образом, привести к снижению эффекта препарата Магнерот .

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы.

Лечение: рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля, контроль состояния пациента и проведение стандартной поддерживающей терапии. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

При нормальной функции почек прием магния не вызывает токсических реакций даже в случае передозировки. Интоксикация магнием может развиваться при почечной недостаточности. Токсические эффекты, в основном, зависят от концентрации магния в сыворотке крови.

Симптомы: снижение АД, тошнота, рвота, депрессия, замедление рефлексов, угнетение дыхания, кома, остановка сердца, анурический синдром.

Лечение: симптоматическое; регидратация, форсированный диурез, при почечной недостаточности необходим гемодиализ или перитонеальный диализ.