Зивокс и Имурон-Вак

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Иммунотерапия поверхностного (Та, T1, Tis) рака мочевого пузыря; профилактика рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретрального удаления опухоли.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 мин.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше 12 лет указан в таблице:

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Правила введения раствора

Следует удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед проведением инфузии и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен.

Инфузионные пакеты нельзя соединять последовательно.

Остатки неиспользованного раствора следует уничтожить. Не использовать частично заполненные упаковки.

Внутрипузырно.

За 3-11 сут до проведения иммунотерапии больному проводят в/к пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Постановку пробы и учет ответной реакции проводят в соответствии с инструкцией по применению туберкулина. Проба Манту выполняется в противотуберкулезном диспансере или лицами, имеющими специальную справку-допуск. Применение вакцины допускается, если диаметр папулы менее 17 мм.

В день проведения БЦЖ-иммунотерапии запрещается парентерально вводить другие лекарственные средства, кроме необходимых по жизненным показаниям. При наличии пиурии, бактериурии, дизурии до начала лечения необходимо провести антибактериальную терапию до полной ликвидации клинических симптомов цистита.

Профилактику рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют начинать не ранее, чем через 3 недели после удаления опухоли. Катетеризацию мочевого пузыря производят эластичным катетером, не травмируя слизистую уретры и мочевого пузыря. После опорожнения мочевого пузыря его следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида и убедиться, что в промывной жидкости отсутствует примесь крови. После этого дозу вакцины разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят по катетеру в мочевой пузырь. Раствор удерживается в мочевом пузыре в течение 2 ч. Желательно, чтобы в течение этого времени пациент менял положение тела для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря. Через 2 ч мочевой пузырь опорожняется в емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин), время экспозиции 6 ч.

Рекомендуемая разовая доза вакцины - 100-120 мг 1 раз в неделю. Курс иммунопрофилактики - 6 еженедельных инсталляций. В дальнейшем возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг внутрипузырно 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

Лечение карциномы in situ и папиллярного поверхностного рака мочевого пузыря: инсталляции следует начинать не ранее чем через 3 нед после биопсии опухоли. Методика введения препарата в мочевой пузырь аналогична описанной выше. Разовая доза - 100-120 мг 1 раз в неделю. Индукционный курс - 6 еженедельных инсталляций. Через 3-4 нед после окончания лечения проводится контрольное обследование.

При неполной регрессии опухоли или положительном результате цитологического исследования мочи целесообразно проведение второго курса. Проведение более двух индукционных курсов БЦЖ-терапии нецелесообразно.

При полной регрессии опухоли возможно проведение поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг 1 раз в 3 месяца до 2 лет.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Туберкулез в анамнезе; диаметр папулы после в/к введения туберкулина в дозе 2 ТЕ (проба Манту) 17 мм и более; иммунодефицитные состояния; острый цистит или макрогематурия (до исчезновения клинических проявлений); тяжелые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации; травматичная катетеризация или появление крови после катетеризации мочевого пузыря (для инстилляции в данный день).

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением Зивокса и развитием невропатии не доказана, поскольку в большинстве этих случаев пациенты или одновременно получали препараты, которые могут вызывать невропатию (амитриптилин, пароксетин, изониазид) и/или имели заболевания, которые могут привести к развитию невропатии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, остеосаркома, абсцесс головного мозга).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Дизурия (80%), макрогематурия (40%) появляются после 2-3 введений БЦЖ, начинаются через 2-3 ч после введения и продолжаются в течение 1-2 сут. С увеличением количества инстилляций выраженность побочных реакций может нарастать. Проходят, как правило, самостоятельно или может быть проведено симптоматическое лечение.

Повышение температуры тела в день инстилляции (40%), не превышающее 38.5 град.С, продолжительностью не более 48 ч. Специального лечения не требует; могут быть назначены жаропонижающие средства.

Острый цистит (20%), не проходящий к моменту следующей инстилляции. В таких случаях лечение вакциной должно быть прервано. После исключения бактериального цистита немикобактериальной этиологии назначается терапия противотуберкулезными препаратами до исчезновения симптомов и в течение 2 нед после нормализации состояния. БЦЖ-терапия может быть продолжена в дозе, составляющей 10-30% от первоначальной.

Симптоматический гранулематозный цистит, простатит, эпидидимит (3-5%), что требует отмены препарата. Проводят терапию изониазидом (300 мг/сут) и рифампицином (600 мг/сут) в течение 3 мес. У ряда больных развитие гранулематозных инфильтратов в области устьев мочеточников может привести к нарушению пассажа мочи из верхних отделов мочевыводящих путей и потребовать временного их дренирования.

Редко - гранулематозное поражение паренхимы почки. Дальнейшая БЦЖ-терапия противопоказана. Проводят терапию изониазидом (300 мг/сут), рифампицином (600 мг/сут) и этамбутолом (1200 мг/сут) до 6 мес.

Аллергические реакции (менее 1%): кожная сыпь, артрит, артралгия. Иммунотерапия должна быть прекращена. Назначают НПВП и антигистаминные препараты.

В единичных случаях - БЦЖ-сепсис: острое начало с повышением температуры тела выше 38.5°С, озноб, резкое ухудшение общего состояния, иногда - снижение АД. Быстро развивается печеночная и почечная недостаточность. При рентгенографии грудной клетки могут выявляться очаговые изменения и инфильтраты в легких. Иммунотерапия вакциной должна быть прекращена. После взятия проб для бактериологических исследований начинают лечение: изониазид (300 мг/сут), рифампицин (600 мг/сут) и этамбутол (1200 мг/сут), антибактериальный препарат широкого спектра действия для лечения возможного уросепсиса нетуберкулезной этиологии. Антибактериальную терапию сочетают с применением ГКС (с целью профилактики угрожающей жизни гиперергической реакции). Описаны летальные исходы БЦЖ-сепсиса.

Противомикробный препарат, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

К препарату умеренно чувствительны Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между Зивоксом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к Зивоксу развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10^-9-1х10^-11.

In vitro постантибиотический эффект Зивокса составляет около 2 ч для Staphylococcus aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3.6 ч и 3.9 ч для Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae, соответственно.

Живые микобактерии штамма БЦЖ-1, размножаясь внутриклеточно, приводят к неспецифической стимуляции клеточного иммунного ответа.

Активным веществом препарата Зивокс является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9.

Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения С_ss линезолида в крови) в/в введения приведены в таблицах.

Таблица 1

Таблица 2

SD - стандартное отклонение

Средние значения С_min, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг 2 раза/сут, приблизительно равны наибольшим значениям МПК₉₀ для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика линезолида изучалась после однократного в/в введения в дозе 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет.

Фармакокинетические параметры - среднее значение (коэффициент корреляции,%) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в таблице.

Таблица 3

* - беременность < 34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель.

** - беременность ≥ 34 недель

f - доза линезолида 10 мг/кг

J - доза линезолида 600 мг или 10 мг/кг до максимальной 600 мг

§ - доза линезолида 600 мг

C_max и V_d линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и T_1/2 меньше, чем у взрослых. С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых.

У детей младше 11 лет, получавших препарат каждые 8 ч, и у взрослых и подростков, получавших препарат каждые 12 ч, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более уменьшенном V_d, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку T_1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекции дозы не требуется, т.к. нет зависимости между КК и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

При развитии диареи у пациентов, принимающих Зивокс , следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

Контроль лабораторных показателей

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Зивокс не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Больной должен быть предупрежден о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

Побочные реакции и осложнения чаще встречаются у больных с малой емкостью мочевого пузыря (менее 150 мл), после предшествующей лучевой терапии.

В развитии системных побочных эффектов ведущее значение принадлежит гематогенному распространению БЦЖ. Как правило, они развиваются после грубых травматичных катетеризаций мочевого пузыря с последующим введением БЦЖ. Генерализации инфекции способствует ослабление иммунитета, обусловленное ВИЧ-инфекцией, приемом иммунодепрессантов.

Разведенную вакцину необходимо предохранять от воздействия дневного солнечного света и вводить сразу после разведения.

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов Зивокс может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном назначении Зивокса с азтреонамом и гентамицином не отмечалось изменения фармакокинетики линезолида.

Фармацевтическое взаимодействие

Зивокс в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера для инъекций с лактозой.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с амфотерицином В, хлорпромазином, диазепамом, пентамидина изетионатом, фенитоином, эритромицином, ко-тримоксазолом.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор для инфузий. При назначении Зивокса одновременно с другими лекарственными средствами каждый препарат следует вводить отдельно.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Зивокс не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (в т.ч. необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.