Зивокс и Кокав

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

• лечебно-профилактическая иммунизация: контакт и укусы людей больными бешенством животными, животными с подозрением на заболевание бешенством, дикими или неизвестными животными;
  
• профилактическая иммунизация: с профилактической целью иммунизируют лиц, имеющих высокий риск заражения бешенством (сотрудники лабораторий, работающие с уличным вирусом бешенства; ветеринарные работники; егеря, охотники, лесники; лица, выполняющие работы по отлову и содержанию животных и другие профессиональные группы).

Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 мин.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше 12 лет указан в таблице:

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Правила введения раствора

Следует удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед проведением инфузии и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен.

Инфузионные пакеты нельзя соединять последовательно.

Остатки неиспользованного раствора следует уничтожить. Не использовать частично заполненные упаковки.

Содержимое ампулы с вакциной должно быть растворено в 1,0 мл воды для инъекций. Время растворения не должно превышать 5 мин. Растворенная вакцина представляет собой прозрачную или слегка опалеецкрующую жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета. Хранение растворенной вакцины более 5 мин не допускается.

Растворенную вакцину вводят медленно внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча, детям до 5 лет - в верхнюю часть переднебоковой поверхности бедра.

Введение вакцины в ягодичную область не допускается.

Оказание антирабической помощи

Антирабическая помощь состоит из местной обработки ран, царапин, ссадин, мест ослюнений и последующего введения вакцины для профилактики бешенства Кокав или, при наличии показаний, комбинированного введения иммуноглобулина антирабического (АИГ) и вакцины для профилактики бешепства Кокав. Интервал между введением АИГ и Кокав - не более 30 минут.

Местная обработка ран Местная обработка ран (укусов, царапин, ссадин) и мест ослюнений должна начинаться немедленно или как можно раньше после укуса или повреждения. Она заключается в обильном промывший в течение нескольких минут (до 15 минут) раневой поверхности водой с мылом или другим моющим средством (детергентом) или, в случае отсутствия мыла или детергента, место повреждения промывается струей воды. После этого края раны следует обработать 70 % этиловым спиртом или 5 % спиртовым раствором йода.

По возможности следует избегать наложения швов на раны. Наложение швов показано исключительно в следующих случаях:

• при обширных ранах - несколько наводящих кожных швов после предварительной обработки раны;
• по косметическим показаниям (наложение кожных швов на раны лица);
• прошивание кровоточащих сосудов в целях остановки наружного кровотечения.

При наличии показаний к применению иммуноглобулина антирабического, его используют непосредственно перед наложением швов (см. раздел Доза иммуноглобулина антирабического (АИГ)).

После местной обработки ран (повреждений) немедленно начинают лечебно-профилактическую иммунизацию.

Лечебно-профилактическая иммунизации

Подробная Схема лечебно-профилактической иммунизации и примечания к схеме представлена ниже в «Схеме лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)».

Лечебно-профилактической иммунизации подлежат все лица, подвергшиеся риску заражения бешенством. Если имеются показания к комбинированному лечению, то сначала вводится АИГ и, не более чем через 30 мин, после него вводится Кокав.

Иммуноглобулин антирабический (АИГ) назначают как можно раньше после контакта с бешеным животным или животным с подозрением на заболевание бешенством, диким или неизвестным животным.

Перед введением гетерологичного (лошадиного) иммуноглобулина антирабического необходимо проверить индивидуальную чувствительность пациента к белкам лошади (см. ((Инструкцию по применению иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади жидкого»). Гетерологичный иммуноглобулин антирабнческий вводят не позднее 3 суток после укуса.

Перед введением гомологичного (человеческого) иммуноглобулина антирабического индивидуальная чувствительность не проверяется. Гомологичный иммуноглобулин антирабический вводят не позднее 7 суток после укуса.

Доза иммуноглобулина антирабического (АИГ). Гетерологичный (лошадиный) иммуноглобулин антирабический назначается в дозе 40 ME на 1 кг массы тела. Объем вводимого гетерологичного иммуноглобулина антирабического не должен превышать 20 мл. Гомологичный (человеческий) иммуноглобулин антирабический назначается в дозе 20 ME на 1 кг массы тела.

Введение АИГ. Как можно большую часть рекомендованной дозы АИГ следует инфильтрировать в ткани вокруг раны и в глубине раны. Неиспользованная часть дозы препарата вводится глубоко внутримышечно в место, отличное от введения аитирабической вакцины.

Схема лечебно-профилактических прививок вакциной дли профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)

Примечания к Схеме лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактике бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ):

1. Дозы и схемы лечебно-профилактической иммунизации одинаковы для детей и взрослых.

2. Курс лечебно-профилактической иммунизации назначают независимо от срока обращения пострадавшего за антирабической помощью, даже через несколько месяцев после контакта с больным бешенством животным, подозрительным на заболевание бешенством животным, диким или неизвестным животным.

3. Для лиц, получивших ранее полный курс лечебно-профилактических или профилактических прививок, с окончания которого прошло не более 1 года, назначают три инъекции вакцины для профилактики бешенства Кокав по 1,0 мл в 0,3, 7 день; если прошел год и более или был проведен неполный курс иммунизации, то прививки проводят в соответствии с приведенной «Схемой лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)».

4. После курса лечебно-профилактической или профилактической иммунизации привитому выдается справка (сертификат о профилактических прививках) с указанием типа и серий препаратов, курса прививок и наличия поствакцинальных реакций.

5. Прививаемый должен знать: ему запрещается употребление каких-либо спиртных напитков в течение всего курса прививок и 6-ти месяцев после его окончания. Следует также избегать переутомления, переохлаждения, перегревания в течение всего курса прививок.

6. Глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты могут привести к неэффективности вакцинотерапии. Поэтому в случаях проведения вакцинации на фоне приема кортикостероидов и иммунодепрессантов определение титра вируснейтрализующих антител является обязательным. При отсутствии вируснейтрализующих антител проводится дополнительный курс введения вакцины по схеме 0, 7 и 30 дней.

Профилактическая иммунизация

Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча по 1,0 мл в 0, 7 и 30 день. Ревакцинацию проводят однократно, в дозе 1,0 мл через год и далее каждые три года.

Схема профилактической иммунизации

Профилактическая иммунизация контингентов повышенного риска заражения бешенством осуществляется в прививочных кабинетах лечебно-профилактических учреждений, где заполняют и выдают «Сертификат о профилактических прививках», куда вносят все необходимые сведения (названия, серии, дозы, кратности и даты получения препаратов).

Меры предосторожности при применении.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, маркировкой, а также при изменении цвета и прозрачности, при истекшем сроке годности, неправильном хранении. Вскрытие ампул и процедуру вакцинации осуществляют при строгом выполнении правил асептики. Вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин. Места для проведения прививок должны быть оснащены средствами противошоковой терапии.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Противопоказания для лечебно-профилактической иммунизации отсутствуют. Беременность не является противопоказанием.

Противопоказания для профилактической иммунизации:

• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации - прививки проводят не ранее одного месяца после выздоровления (ремиссии);
• системные аллергические реакции на предшествовавшее введение вакцины Кокав (генерализованная сыпь, отек Квинке и др.);
• беременность.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением Зивокса и развитием невропатии не доказана, поскольку в большинстве этих случаев пациенты или одновременно получали препараты, которые могут вызывать невропатию (амитриптилин, пароксетин, изониазид) и/или имели заболевания, которые могут привести к развитию невропатии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, остеосаркома, абсцесс головного мозга).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

1. Введение вакцины может сопровождаться местной или общей реакцией. Местная реакция характеризуется незначительной припухлостью, гиперемией, покраснением, зудом, болезненностью в месте инъекции, увеличением регионарных лимфоузлов. Общая реакция может проявиться в виде недомогания, головной боли, слабости, повышения температуры тела, системных аллергических реакций (генерализованная сыпь, отек Квинке). Рекомендуется симптоматическая терапия, применение гипосенсибилизирующих средств.

Возможно развитие неврологических симптомов, такой больной должен быть срочно госпитализирован.

2. После введения иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади могут наблюдаться осложнения: местная аллергическая реакция, наступающая на 1-2 день после введения; сывороточная болезнь, которая наступает чаще всего на 6-8 день; анафилактический шок. При возникновении анафилактических реакций требуется оказание неотложной помощи и последующее наблюдение в специализированном учреждении. В случае развития анафилактоидной реакции вводят раствор эпинефрина, норэпинефрина, эфедрина. Кратность, способ применения и доза вводимых препаратов зависит от тяжести шока и показателей артериального давления.

При появлении симптомов сывороточной болезни рекомендуется парентеральное введение блокаторов H1 гистаминовых рецепторов (антигистаминных лекарственных средств) лекарственных средств, глюкокортикостероидов, препаратов кальция.

Противомикробный препарат, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

К препарату умеренно чувствительны Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между Зивоксом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к Зивоксу развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10^-9-1х10^-11.

In vitro постантибиотический эффект Зивокса составляет около 2 ч для Staphylococcus aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3.6 ч и 3.9 ч для Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae, соответственно.

Вакцина индуцирует развитие гуморального и клеточного иммунитета против бешенства, обеспечивает защитный уровень специфических антител с максимальным подъемом к 45 дню.

КОКАВ Вакцина антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, представляет собой препарат, содержащий вакцинный вирус бешенства, штамм "Внуково-32", выращенный в первичной культуре клеток почек сирийских хомячков, инактивированный ультрафиолетовыми лучами, концентрированный и очищенный методом ультрафильтрации.

Активным веществом препарата Зивокс является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9.

Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения С_ss линезолида в крови) в/в введения приведены в таблицах.

Таблица 1

Таблица 2

SD - стандартное отклонение

Средние значения С_min, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг 2 раза/сут, приблизительно равны наибольшим значениям МПК₉₀ для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика линезолида изучалась после однократного в/в введения в дозе 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет.

Фармакокинетические параметры - среднее значение (коэффициент корреляции,%) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в таблице.

Таблица 3

* - беременность < 34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель.

** - беременность ≥ 34 недель

f - доза линезолида 10 мг/кг

J - доза линезолида 600 мг или 10 мг/кг до максимальной 600 мг

§ - доза линезолида 600 мг

C_max и V_d линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и T_1/2 меньше, чем у взрослых. С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых.

У детей младше 11 лет, получавших препарат каждые 8 ч, и у взрослых и подростков, получавших препарат каждые 12 ч, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более уменьшенном V_d, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку T_1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекции дозы не требуется, т.к. нет зависимости между КК и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение препарата возможно только с лечебно-профилактической целью по жизненным показаниям.

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

При развитии диареи у пациентов, принимающих Зивокс , следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

Контроль лабораторных показателей

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Зивокс не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Сведения отсутствуют.

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов Зивокс может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном назначении Зивокса с азтреонамом и гентамицином не отмечалось изменения фармакокинетики линезолида.

Фармацевтическое взаимодействие

Зивокс в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера для инъекций с лактозой.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с амфотерицином В, хлорпромазином, диазепамом, пентамидина изетионатом, фенитоином, эритромицином, ко-тримоксазолом.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор для инфузий. При назначении Зивокса одновременно с другими лекарственными средствами каждый препарат следует вводить отдельно.

Во время проведения курса лечебно-профилактической вакцинации проведение вакцинации другими препаратами запрещается. После окончания вакцинации против бешенства проведение прививок других вакцин допускается не ранее, чем через 2 месяца.

Профилактическую вакцинацию проводят не ранее, чем через 1 месяц после вакцинации против другого инфекционного заболевания.

Во время курса лечебно-профилактической иммунизации назначение иммунодепрессантов и кортикостероидов осуществляется только по жизненным показаниям.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Зивокс не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (в т.ч. необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.

Не установлено.