Зивокс и Окофенак

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).

Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

Раствор для инфузий следует вводить в течение 30-120 мин.

Режим дозирования и продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше 12 лет указан в таблице:

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

Правила введения раствора

Следует удалить защитную оболочку из фольги непосредственно перед проведением инфузии и в течение примерно 1 мин сжимать инфузионный пакет, чтобы убедиться в отсутствии протечек. Если пакет протекает, то раствор нестерилен.

Инфузионные пакеты нельзя соединять последовательно.

Остатки неиспользованного раствора следует уничтожить. Не использовать частично заполненные упаковки.

По 1-2 капле препарата в конъюнктивальный мешок 2 раза/сут в течение не более 15 дней.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата.

Пациенты, у которых усиливаются симптомы бронхиальной астмы, крапивницы и острого ринита при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к бромфенаку.

Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: часто (>1%) - обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Прочие: часто (>1%) - головная боль, кандидоз; редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением Зивокса и развитием невропатии не доказана, поскольку в большинстве этих случаев пациенты или одновременно получали препараты, которые могут вызывать невропатию (амитриптилин, пароксетин, изониазид) и/или имели заболевания, которые могут привести к развитию невропатии (сахарный диабет, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, остеосаркома, абсцесс головного мозга).

Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения.

Со стороны органа зрения: 0.42% - конъюнктивит (включая конъюнктивальную инъекцию и конъюнктивальные фолликулы), 0.29% - блефарит, 0.23% - раздражение, 0.21% - транзиторная боль в глазу, 0.16% - поверхностный точечный кератит, 0.16% - зуд, 0.03% - отслойка эпителия роговицы; 0.03% - и чувство жжения (веки).

Аллергические реакции: частота неизвестна - контактный дерматит.

Противомикробный препарат, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

К препарату умеренно чувствительны Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между Зивоксом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к Зивоксу развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10^-9-1х10^-11.

In vitro постантибиотический эффект Зивокса составляет около 2 ч для Staphylococcus aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3.6 ч и 3.9 ч для Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae, соответственно.

НПВП. Противовоспалительное действие бромфенака реализуется за счет блокирования синтеза простагландинов при ингибировании ЦОГ 1 и 2.

В исследованиях in vitro бромфенак ингибировал синтез простагландинов в цилиарном теле кролика. IC₅₀ для бромфенака (1.1 мкмоль) была ниже, чем для индометацина (4.2 мкмоль) и пранопрофена (11.9 мкмоль).

В экспериментальной модели увеита у кроликов бромфенак в концентрациях 0.02%, 0.05%, 0.1% и 0.2% ингибировал практически все симптомы глазного воспаления.

Активным веществом препарата Зивокс является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9.

Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения С_ss линезолида в крови) в/в введения приведены в таблицах.

Таблица 1

Таблица 2

SD - стандартное отклонение

Средние значения С_min, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг 2 раза/сут, приблизительно равны наибольшим значениям МПК₉₀ для наименее чувствительных микроорганизмов.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика линезолида изучалась после однократного в/в введения в дозе 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет.

Фармакокинетические параметры - среднее значение (коэффициент корреляции,%) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в таблице.

Таблица 3

* - беременность < 34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель.

** - беременность ≥ 34 недель

f - доза линезолида 10 мг/кг

J - доза линезолида 600 мг или 10 мг/кг до максимальной 600 мг

§ - доза линезолида 600 мг

C_max и V_d линезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и T_1/2 меньше, чем у взрослых. С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых.

У детей младше 11 лет, получавших препарат каждые 8 ч, и у взрослых и подростков, получавших препарат каждые 12 ч, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более уменьшенном V_d, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку T_1/2 линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекции дозы не требуется, т.к. нет зависимости между КК и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.

Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.

Бромфенак эффективно проникает через роговицу пациентов, страдающих катарактой: при однократном введении средняя C_max в водянистой влаге составляет 79±68 нг/мл через 150-180 мин после применения. Данная концентрация сохраняется в течение 12 ч в водянистой влаге с сохранением поддающихся измерению уровнями концентрации в основных тканях глаза, включая сетчатку, до 24 ч. При применении бромфенака в форме глазных капель 2 раза/сут, концентрации в плазме не поддавались количественному измерению.

Бромфенак активно связывается с белками плазмы. По данным исследования in vitro, связывание с белками в плазме крови человека составило 99.8%.

По данным исследования у кроликов с использованием меченного радиоактивностью бромфенака C_max после местного применения наблюдается в роговице, высокая - в конъюнктиве и водянистой влаге глаза, низкая - в хрусталике и стекловидном теле.

По результатам исследования in vitro, основной метаболизм бромфенака осуществляется ферментом CYP2C9, который отсутствует в иридоцилиарной зоне, сетчатке и сосудистой оболочке. Уровень этого фермента в роговице составляет менее 1% по сравнению с соответствующим печеночным уровнем.

При пероральном приеме у человека в плазме в основном обнаруживается неизмененное исходное вещество. Выделено несколько конъюгированных и неконъюгированных метаболитов, основным из которых является циклический амид, который выводится с мочой.

При закапывании в глаза T_1/2 бромфенака из водянистой влаги глаза составляет около 1.4 ч, что свидетельствует о быстрой элиминации.

После перорального приема ¹⁴С-бромфенака здоровыми добровольцами было установлено, что активное вещество преимущественно выводится с мочой (около 82% введенной дозы), с калом - около 13%.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск.

Достаточные данные о применении бромфенака у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поскольку системное воздействие после лечения буфексамаком небеременных женщин является незначительным, риск во время беременности можно считать низким. Однако из-за известных эффектов лекарственных препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, на сердечно-сосудистую систему плода (закрытие протока), применения данного препарата в III триместре беременности следует избегать.

Рекомендуемый режим дозирования для детей в возрасте до 12 лет указан в таблице:

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

При развитии диареи у пациентов, принимающих Зивокс , следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

Контроль лабораторных показателей

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Зивокс не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Бромфенак следует применять только в рамках симптоматического лечения, а не в целях этиотропной терапии.

Все НПВП для местного применения могут замедлить или отсрочить заживление подобно ГКС для местного применения.

Совместное применение НПВП и ГКС для местного применения может замедлять процесс заживления.

Существует вероятность перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилацетиловой кислоты и другим НПВП. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых ранее наблюдалась чувствительность к данным лекарственным препаратам, и следует тщательно оценить потенциальный риск и пользу.

У восприимчивых пациентов длительное применение местных НПВП, включая бромфенак, может привести к разрыву эпителия, истончению роговицы, эрозии роговицы, изъязвлению роговицы или перфорации роговицы. Данные события могут угрожать потерей зрения. Пациентам с признаками разрушения эпителия роговицы следует немедленно прекратить применение местных НПВС и необходимо внимательно следить за здоровьем роговицы. Следовательно, у пациентов, подверженных риску, одновременное применение офтальмологических кортикостероидов с НПВП может привести к повышенному риску нежелательных явлений со стороны роговицы.

Пострегистрационный опыт применения местных НПВП свидетельствует о том, что у пациентов с осложнениями после офтальмологических хирургических вмешательств, с денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом и поверхностными заболеваниями глаз, ревматоидным артритом или повторными офтальмологическими хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого периода времени, может наблюдаться повышенный риск нежелательных явлений со стороны роговицы, которые могут стать угрожающими потерей зрения. Местные НПВП у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Сообщалось, что офтальмологические НПВП могут вызывать повышенную кровоточивость в тканях глаза (в т.ч. гифему) в сочетании с офтальмологическим хирургическим вмешательством. Местные НПВП должны применяться с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Следует тщательно контролировать применение препарата и с осторожностью назначать его пациентам с инфекционным воспалением, т.к. бромфенак может маскировать симптомы инфекционных заболеваний глаз.

В целом, ношение контактных линз в период лечения не рекомендуется. В связи с этим, пациентам не рекомендуется носить контактные линзы, если не получены четкие указания лечащего врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После инстилляции может отмечаться преходящее затуманивание зрения. В случае развития затуманивания зрения после инстилляции необходимо воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами до восстановления четкости зрения.

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов Зивокс может вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном назначении Зивокса с азтреонамом и гентамицином не отмечалось изменения фармакокинетики линезолида.

Фармацевтическое взаимодействие

Зивокс в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера для инъекций с лактозой.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с амфотерицином В, хлорпромазином, диазепамом, пентамидина изетионатом, фенитоином, эритромицином, ко-тримоксазолом.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор для инфузий. При назначении Зивокса одновременно с другими лекарственными средствами каждый препарат следует вводить отдельно.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Зивокс не сообщалось.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию (в т.ч. необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы выводится в течение 3 ч при гемодиализе.