Зигрис и Ривароксабан Лекас

• сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.

Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.

Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА; лечение венозной тромбоэмболии и профилактика ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.

После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.

Правила приготовления и введения препарата

При подготовке Зигриса к в/в введению следует использовать соответствующую асептическую технику.

Следует рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг препарата. Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке.

Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг - в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится.

Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.

В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора.

Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора.

При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл.

При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл. В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.

Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора.

Раствор Зигриса следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Индивидуальный, в зависимости от показаний.

Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

• продолжающееся внутреннее кровотечение;
• недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;
• недавно перенесенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;
• травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;
• наличие эпидурального катетера;
• внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;
• выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав препарата.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

С осторожностью

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м²); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2.4%.

У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени.

Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит.

Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях.

Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Всасывание и распределение

Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает C_ss, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя C_ss, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозы при этом не требовалось.

Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.

У несептических пациентов, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических пациентов, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов – (28±9 л/ч) (n=190).

По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80-100%. C_max в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92-95%. V_d составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T_1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч.

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У пациентов лиц с легким (КК ≤80-50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50-30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30-15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении препарата беременным женщинам и о влиянии препарата на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии четких показаний.

Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании после попадания препарата в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, а также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применяют у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям.

Противопоказано применение у детей подростков до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

При применении у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 10⁶ /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.

Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, является кровотечение. Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата.

При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса.

Лечение Зигрисом следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.

Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител.

Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют.

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при применении Зигриса в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.

Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.

Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.

После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты препарата и осложнения, связанные с сепсисом.

Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.