Зидовудин и Лаконивир

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес): первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов - в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

Лечение препаратом Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий следует вводить в разведенном виде путем медленной в/в инфузии в течение 1 ч.

Препарат НЕЛЬЗЯ вводить в/м.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий необходимо применять только до тех пор. пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы для приема внутрь (капсулы, таблетки, раствор для приема внутрь).

Разведение

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий необходимо развести перед введением. Необходимую дозу раствора зидовудина добавляют в 5% раствор декстрозы для в/в введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Полученный раствор перемешивают. Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 ч при температуре от 5 до 25°С.

Поскольку в препарате Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Зидовудин назначают в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении зидовудина обеспечивает такую же AUC препарата, как при приеме препарата Зидовудин-АЗТ внутрь в дозе 1.5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациента с массой тела 70 кг).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 3 мес до 12 лет

Сведений о применении препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий в/в у детей недостаточно. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м² каждые 6 ч (320-640 мг/м²/сут). Суточная доза зидовудина, составляющая 240-320 мг/м²/сут за 3-4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению дозой от 360 мг/м² до 480 мг/м²/сут в 3-4 приема внутрь. Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения препарата Зидовудин-АЗТ для в/в введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 мес

Доступные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Доказана эффективность двух режимов дозирования препарата Зидовудин-АЗТ:

1. Беременным, начиная со срока 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул в дозе 500 мг (по 1 капс. 100 мг 5 раз/сут) до начала родов. Во время родов и родоразрешения препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится в/в в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей продолжительной в/в инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным препарат Зидовудин-АЗТ раствор для приема внутрь вводится в дозе 2 мг/кг каждые 6 ч, начиная не позднее 12 ч с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые не способны принимать пероральные формы, препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится в/в в дозе 1.5 мг/кг массы тела в течение 30 мин каждые 6 ч.

2. Беременным начиная с 36-й недели беременности рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул по 300 мг (3 капс. по 100 мг) 2 раза/сут до начала родов и 300 мг (3 капс. по 100 мг) каждые 3 ч с момента начала родов до родоразрешения.

Пациенты с нарушениями функции почек

При тяжелой степени почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий составляет 1 мг/кг 3-4 раза/сут, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приеме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся па гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ составляет 100 мг каждые 6-8 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудииа из-за пониженной ппокуронизации, в связи с этим может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограниченны и рекомендации не могут быть даны. Если мониторирование концентрации зидовудииа в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена зидовудииа - может потребоваться в случае развития нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0.75-1.0×10⁹/л.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудииа у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении зидовудииа и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения зидовудином.

Для приема внутрь.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут во время еды.

• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов менее 0.75×10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4.65 ммоль/л);
• одновременный прием со ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность;
• дети с массой тела менее 30 кг.

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0.75-1 × 10⁹/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы) - противосудорожными средствами (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол), ГКС системного действия (дексаметазон при приеме более 1 раза), препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к рилпивирину.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковые у детей и взрослых.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000. <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз зидовудииа (например, 1200-1500 мг/сут в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа СD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм³. В этих случаях может потребоваться снижение дозы зидовудина или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия, псрераспределение/накоплсние подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения психики: редко - тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной такни: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора зидовудина для в/в введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения; нечастыми - местные реакции. Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии зидовудином.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Со стороны иммунной системы: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции: часто - усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С: частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина. Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку зидовудин последовательно метаболизируется до зидовудина трифосфата, который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

Противовирусное средство, диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл).

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Фармакокинетика при приеме внутрь дозонезависима в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.

Абсорбция быстрая, прием пищи не влияет на фармакокинетику зидовудина. Биодоступность 54-74%. Время достижения C_max в плазме — 0.5-1.5 ч. Кажущийся V_d — 1-2.2 л/кг. Связывние с белками плазмы — менее 38%.

Метаболизируется в печени. Основной метаболит — зидовудина глюкуронид, AUC которого в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. После приема внутрь в моче обнаруживается 14% зидовудина и 74% его метаболита. После в/в введения в крови также определялся 3'-амино-3'-дезокситимидин, AUC которого в 5 раз меньше таковой для зидовудина. Системный клиренс — 1-2 л/ч/кг, почечный клиренс — 0.3-0.4 л/ч/кг. Соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме — 0.62/1 (0.05-2.6/1).

У лиц с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 16-18 мл/мин) AUC 2800-3400 нг × ч/мл, T_1/2 — 1.4 ч. При печеночной недостаточности клиренс зидовудина снижается. T_1/2 — 0.5-Зч.

Фармакокинетика у детей до 3 мес: T_1/2 — около 13 ч, биодоступность у новорожденных младше 14 дней больше, а клиренс и T_1/2 замедлен, чем у детей старше 14 дней.

Фармакокинетика у детей от 3 мес. до 12 лет: основные фармакокинетические параметры совпадают с таковыми у взрослых. Основной путь метаболизма — превращение в зидовудина глюкуронид. После в/в введения 29% выводится почками в неизмененном виде, 45% — в виде зидовудина глюкуронида.

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна. Биодоступность рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме с напитком, обогащенным белками, биодоступность оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 99.7%. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой изоферментами CYP3А.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы, содержащей радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Зидовудин проникает через плаценту. Не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. При необходимости применения препарата до 14 недели беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Женщинам независимо с ВИЧ-инфекцией запрещается грудное вскармливание ввиду угрозы инфицирования ребенка.

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина при беременности. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использование эффективных средств контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли рилпивирин с грудным молоком у человека. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время терапии.

В доклинических исследованиях на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было.

Противопоказан детям с массой тела меньше 30 кг.

Дети с массой тела более 30 кг: по 600 мг/сут в 2 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При снижении содержания гемоглобина на 25% от исходного, числа нейтрофилов на 50% от исходного суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений.

Лечение прекращают, если содержание гемоглобина меньше 75 г/л или число нейтрофилов ниже 0.75×10⁹/л.

Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ: по 300 мг 2 раза/сут, начиная с 36 недели беременности до начала родовой деятельности, затем по 300 мг каждые 3 ч до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины).

С осторожностью в пожилом возрасте.

Специальных рекомендаций по изменению режима дозирования у пожилых пациентов нет; следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови.

Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем — 1 раз в месяц.

Гематологические изменения появляются обычно через 4-6 нед от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются на фоне высоких доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) у больных со снижением содержания СD4⁺-клеток, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), дефицитом цианокобаламина. При снижении гемоглобина более чем на 25% или снижении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным значением, анализ крови проводят чаще. Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, поэтому при появлении клинических или лабораторных признаков данных состояний зидовудин следует отменить. Факторы риска лактатацидоза — женский пол, ожирение, длительный прием противовирусных средств, представляющих собой нуклеозидные аналоги. Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожная сыпь, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.

Зидовудин не следует назначать с другими средствами, содержащими зидовудин. У пациентов, принимающих зидовудин в составе комбинированной противовируснои терапии, может возникнуть синдром реактивации иммунитета, который может потребовать медицинского вмешательства. Зидовудин может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки, в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("буйволиный" горб), истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица, увеличение груди, "кушингоидное" лицо.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять рилпивирин в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне применения рилпивирина. В случае если связь с приемом рилпивирина доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рилпивирин оказывает незначительное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, инозин пранобекс) повышают концентрацию зидовудина в плазме.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, интерферон альфа, доксорубицин, котримоксазол), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют T_1/2 зидовудина.

При совместном применении с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола в плазме.

Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Ставудин снижает эффективность зидовудина in vitro, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего (не рекомендуется применять одновременно).

Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приеме с кларитромицином; в связи с этим рекомендуется принимать данные препараты с интервалом в 2 ч.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Одновременное применение с ганцикловиром, интерфероном альфа, рибавирином, др. лекарственных средств, угнетающими костномозговое кроветворение, в т.ч. цитостатическими средствами может усилить гематотоксичность зидовудина.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в т.ч. с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приеме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня рН в желудке. Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 ч до или через 4 ч после приема рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Симптомы: усиление проявлений дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, активированный угол, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.